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免疫檢查點治療的現(xiàn)狀及未來
2021-09-14 訪問次數(shù):3157
? ? ? ?近年來,癌癥免疫治療的臨床應用取得了顯著進展,已經(jīng)成為繼手術、化療、放療、靶向治療的又一有效手段,其中,免疫檢查點療法是近幾年獲得突出療效的治療方法。
? ? ? ?免疫檢查點治療可以調(diào)節(jié)免疫反應、提高存活率,特別在轉(zhuǎn)移性癌癥中能產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應。在2011年,F(xiàn)DA批準了第一款免疫檢查點靶向治療的藥物-ipilimumab-靶向于CTLA4的單抗,隨后越來越多的免疫檢查點受到人們的關注,如PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、KIR、GITR、4-1BB等。
? ? ? ?T細胞是參與免疫反應的 “戰(zhàn)士”。T細胞的激活通過兩種信號通路實現(xiàn):
? ? ? ?(1)TCR與APC的MHC-肽抗原復合物(MHC-Ag)結合。
? ? ? ?(2)T細胞上的共刺激受體CD28和APC上表達的B7分子(CD80/CD86)結合來激活。
? ? ? ?當T細胞激活之后,T細胞上的免疫檢查點CTLA4和PD-1也會相應上調(diào),分別與B7和PD-L1結合來抑制T細胞的激活。免疫檢查點抗體主要靶向于CTLA4和PD-1/PD-L1來阻斷抑制反應,活化T細胞(圖1)。

圖1.調(diào)控T細胞激活

免疫檢查點CTLA4和PD-1

? ? ? ?CTLA4是一種典型的抑制分子,在T細胞激活后48-72小時左右表達達到峰值,它與CD28具有結構同源性,競爭性結合APC表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)分子,并且比CD28具有更高的親和力,導致CD28信號的競爭性抑制。
? ? ? ?抗CTLA4抗體阻止了CTLA4與B7的結合,導致T細胞持續(xù)性激活,清除腫瘤細胞,抗CTLA4抗體也提高了腫瘤浸潤性T細胞的抗腫瘤效應。CTLA4抗體阻斷劑作為增強T細胞反應的一種方法,產(chǎn)生持續(xù)性的抗腫瘤反應??笴TLA4也可以促進T細胞進入“冷”腫瘤。
? ? ? ?PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結合,廣泛表達于非淋巴樣組織上,主要抑制T細胞的激活。PD-1與SHP2酪氨酸磷酸酶結構域相互作用,導致TCR下游信號分子的去磷酸化,抑制TCR介導的IL2激活和T細胞的增殖。PD-1/PD-L1抑制信號1(TCR),CTLA4抑制信號2(CD28-B7)。


為患者選擇最佳的生物標記物


? ? ? ?對于病人來說,缺乏可預測的生物標記物是ICT治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。隨著抗腫瘤免疫的發(fā)展,單一的標記物是不夠的,需要采用組合生物標記物(圖2)。

圖2.腫瘤細胞特異性和免疫細胞特異性生物標記物
? ? ? ?(1)TMB和新抗原作為可預測的生物標記物
? ? ? ?在多種癌癥中,TMB(tumor mutational burden)與ICT的敏感性有關,特別是在黑色素瘤和NSCLC中。TMB表達越高越容易被免疫系統(tǒng)識別,如FDA批準的pembrolizumab(抗PD-1),用于治療晚期高表達TMB的實體瘤。
? ? ? ?(2)PD-L1作為預測生物標志物
? ? ? ?通過對PD-L1在病人腫瘤細胞和/或免疫細胞上表達的評估來選擇抗PD-1/PD-L1抗體治療。在某些情況下,PD-L1在腫瘤細胞上的表達與臨床反應有一定相關性,如NSCLC。然而,在一些PD-L1陰性腫瘤患者中可以觀察到實質(zhì)性的反應,說明在PD-1/PD-L1抗體治療中不能將PD-L1作為單一生物標記物。
? ? ? ?PD-L1的表達是受到多種因子調(diào)節(jié)的,如T細胞反應和IFN-γ信號,腫瘤活檢時間和活檢部位的變化可能也會影響能否檢測到PD-L1的表達。由于在抗體、組織處理技術等有一定差異,不能將PD-L1的表達作為唯一的生物標記物,需要和其他生物標記物組合來進行治療。
? ? ? ?(3)IFN-γ作為一種預測性生物標志物
? ? ? ?IFN-γ是由激活的T細胞、NK細胞和NK T細胞產(chǎn)生的細胞因子,能夠產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。
? ? ? ?在黑色素瘤的小鼠模型中,IFNγ-receptor 1的敲低會導致抗CTLA4的抗腫瘤反應受損。在臨床前試驗中,具有IFN-γ通路基因組缺陷的黑色素瘤患者對抗CTLA4治療沒有反應,同樣,黑色素瘤患者含有JAK1和JAK2突變(IFN-γ信號通路的下游分子),會對抗PD-1治療有耐藥性,說明IFN-γ可作為一種潛在的生物標志物。
? ? ? ?(4)三級淋巴結構(TLS)作為一種預測性生物標志物
? ? ? ?在一些腫瘤病人中,TLS可作為對ICT反應相關的生物標記,包括肺癌、黑色素瘤和尿路上皮癌。TLS包含了多種細胞類型,如T細胞、B細胞、DCs和其他APCs,多種趨化因子和細胞因子也參與其中,在抗腫瘤T細胞反應中發(fā)揮重要作用。

ICT治療的未來

? ? ? ?ICT適用于多種癌癥的治療,隨著我們對ICT的深入了解,未來10年,該領域不斷發(fā)展,為更多的癌癥患者帶來福音(圖3)。?

圖3. ICT未來發(fā)展方向
? ? ? ?未來的方向有以下幾種:
? ? ? ?一、ICT與其他治療方式聯(lián)合應用。目前,ICT和化療聯(lián)用已經(jīng)有一定成效。放射治療和ICT聯(lián)用在臨床實踐上也一定作用。目前正在摸索ICT與手術治療聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性癌癥。ICT與化療、放射治療、手術、靶向治療聯(lián)用,拓寬了ICT的治療范圍。其他一些潛在的治療方式,如其他免疫檢查點、共刺激受體、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和代謝靶點療法和ICT聯(lián)用也能產(chǎn)生持續(xù)性的臨床反應。
? ? ? ?二、靶向于先天性免疫系統(tǒng)。先天免疫系統(tǒng)由NK細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞組成。利用溶瘤病毒刺激先天反應,這些反應與ICT聯(lián)用可以增強局部和全身的抗腫瘤免疫力。
? ? ? ?三、靶向于微生物組來促進先天性和適應性免疫。腸道微生物組對ICT的效果有重要影響。對腸道微生物種群的研究也面臨一定的挑戰(zhàn):樣本的差異性、分析平臺不同、種群的異質(zhì)性等。腸道微生物的人為操控,如糞便微生物群移植、抗生素治療或飲食,都可以作為提高ICT反應的輔助治療。
? ? ? ?四、開發(fā)新的技術。可以利用空間轉(zhuǎn)錄組工具,破譯細胞類型及其在腫瘤內(nèi)的相互作用。
? ? ? ?在接下來的十年里,癌癥免疫治療將更深入地了解不同的免疫細胞亞群和調(diào)節(jié)其反應的途徑,并與其他領域合作,包括癌癥生物學、表觀遺傳學、計算生物學等等。ICT還需要與手術、放療、化療、靶向治療聯(lián)合應用。相信ICT的未來會給患者的治療帶來很大的幫助。
? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權,禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。

參考文獻:
[1]Sharma Padmanee,Siddiqui Bilal A,Anandhan Swetha, et al. The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy.[J]. Cancer discovery,2021,11(4):
[2]V. Gopalakrishnan,C. N. Spencer,L. Nezi,A. Reuben, et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients[J]. Science, 2018, 359(6371)


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