? ? ? ?近年來(lái)，癌癥免疫治療的臨床應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療的又一有效手段，其中，免疫檢查點(diǎn)療法是近幾年獲得突出療效的治療方法。 ? ? ? ?免疫檢查點(diǎn)治療可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、提高存活率，特別在轉(zhuǎn)移性癌癥中能產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)。在2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款免疫檢查點(diǎn)靶向治療的藥物-ipilimumab-靶向于CTLA4的單抗，隨后越來(lái)越多的免疫檢查點(diǎn)受到人們的關(guān)注，如PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、KIR、GITR、4-1BB等。 ? ? ? ?T細(xì)胞是參與免疫反應(yīng)的 “戰(zhàn)士”。T細(xì)胞的激活通過(guò)兩種信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)： ? ? ? ?（1）TCR與APC的MHC-肽抗原復(fù)合物（MHC-Ag）結(jié)合。 ? ? ? ?（2）T細(xì)胞上的共刺激受體CD28和APC上表達(dá)的B7分子（CD80/CD86）結(jié)合來(lái)激活。 ? ? ? ?當(dāng)T細(xì)胞激活之后，T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)CTLA4和PD-1也會(huì)相應(yīng)上調(diào)，分別與B7和PD-L1結(jié)合來(lái)抑制T細(xì)胞的激活。免疫檢查點(diǎn)抗體主要靶向于CTLA4和PD-1/PD-L1來(lái)阻斷抑制反應(yīng)，活化T細(xì)胞（圖1）。 圖1.調(diào)控T細(xì)胞激活
免疫檢查點(diǎn)CTLA4和PD-1
? ? ? ?CTLA4是一種典型的抑制分子，在T細(xì)胞激活后48-72小時(shí)左右表達(dá)達(dá)到峰值，它與CD28具有結(jié)構(gòu)同源性，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合APC表面的B7-1(CD80)和B7-2（CD86）分子，并且比CD28具有更高的親和力，導(dǎo)致CD28信號(hào)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 ? ? ? ?抗CTLA4抗體阻止了CTLA4與B7的結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞持續(xù)性激活，清除腫瘤細(xì)胞，抗CTLA4抗體也提高了腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。CTLA4抗體阻斷劑作為增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)的一種方法，產(chǎn)生持續(xù)性的抗腫瘤反應(yīng)?？笴TLA4也可以促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入“冷”腫瘤。 ? ? ? ?PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，廣泛表達(dá)于非淋巴樣組織上，主要抑制T細(xì)胞的激活。PD-1與SHP2酪氨酸磷酸酶結(jié)構(gòu)域相互作用，導(dǎo)致TCR下游信號(hào)分子的去磷酸化，抑制TCR介導(dǎo)的IL2激活和T細(xì)胞的增殖。PD-1/PD-L1抑制信號(hào)1(TCR)，CTLA4抑制信號(hào)2（CD28-B7)。
為患者選擇最佳的生物標(biāo)記物
? ? ? ?對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，缺乏可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物是ICT治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。隨著抗腫瘤免疫的發(fā)展，單一的標(biāo)記物是不夠的，需要采用組合生物標(biāo)記物（圖2）。 圖2.腫瘤細(xì)胞特異性和免疫細(xì)胞特異性生物標(biāo)記物 ? ? ? ?（1）TMB和新抗原作為可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物 ? ? ? ?在多種癌癥中，TMB（tumor mutational burden）與ICT的敏感性有關(guān)，特別是在黑色素瘤和NSCLC中。TMB表達(dá)越高越容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，如FDA批準(zhǔn)的pembrolizumab（抗PD-1），用于治療晚期高表達(dá)TMB的實(shí)體瘤。 ? ? ? ?（2）PD-L1作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物 ? ? ? ?通過(guò)對(duì)PD-L1在病人腫瘤細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞上表達(dá)的評(píng)估來(lái)選擇抗PD-1/PD-L1抗體治療。在某些情況下，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與臨床反應(yīng)有一定相關(guān)性，如NSCLC。然而，在一些PD-L1陰性腫瘤患者中可以觀察到實(shí)質(zhì)性的反應(yīng)，說(shuō)明在PD-1/PD-L1抗體治療中不能將PD-L1作為單一生物標(biāo)記物。 ? ? ? ?PD-L1的表達(dá)是受到多種因子調(diào)節(jié)的，如T細(xì)胞反應(yīng)和IFN-γ信號(hào)，腫瘤活檢時(shí)間和活檢部位的變化可能也會(huì)影響能否檢測(cè)到PD-L1的表達(dá)。由于在抗體、組織處理技術(shù)等有一定差異，不能將PD-L1的表達(dá)作為唯一的生物標(biāo)記物，需要和其他生物標(biāo)記物組合來(lái)進(jìn)行治療。 ? ? ? ?（3）IFN-γ作為一種預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物 ? ? ? ?IFN-γ是由激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NK T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能夠產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。 ? ? ? ?在黑色素瘤的小鼠模型中，IFNγ-receptor 1的敲低會(huì)導(dǎo)致抗CTLA4的抗腫瘤反應(yīng)受損。在臨床前試驗(yàn)中，具有IFN-γ通路基因組缺陷的黑色素瘤患者對(duì)抗CTLA4治療沒(méi)有反應(yīng)，同樣，黑色素瘤患者含有JAK1和JAK2突變（IFN-γ信號(hào)通路的下游分子），會(huì)對(duì)抗PD-1治療有耐藥性，說(shuō)明IFN-γ可作為一種潛在的生物標(biāo)志物。 ? ? ? ?（4）三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）作為一種預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物 ? ? ? ?在一些腫瘤病人中，TLS可作為對(duì)ICT反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記，包括肺癌、黑色素瘤和尿路上皮癌。TLS包含了多種細(xì)胞類型，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、DCs和其他APCs，多種趨化因子和細(xì)胞因子也參與其中，在抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。
ICT治療的未來(lái)
? ? ? ?ICT適用于多種癌癥的治療，隨著我們對(duì)ICT的深入了解，未來(lái)10年，該領(lǐng)域不斷發(fā)展，為更多的癌癥患者帶來(lái)福音（圖3）。? 圖3. ICT未來(lái)發(fā)展方向 ? ? ? ?未來(lái)的方向有以下幾種： ? ? ? ?一、ICT與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。目前，ICT和化療聯(lián)用已經(jīng)有一定成效。放射治療和ICT聯(lián)用在臨床實(shí)踐上也一定作用。目前正在摸索ICT與手術(shù)治療聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性癌癥。ICT與化療、放射治療、手術(shù)、靶向治療聯(lián)用，拓寬了ICT的治療范圍。其他一些潛在的治療方式，如其他免疫檢查點(diǎn)、共刺激受體、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和代謝靶點(diǎn)療法和ICT聯(lián)用也能產(chǎn)生持續(xù)性的臨床反應(yīng)。 ? ? ? ?二、靶向于先天性免疫系統(tǒng)。先天免疫系統(tǒng)由NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞組成。利用溶瘤病毒刺激先天反應(yīng)，這些反應(yīng)與ICT聯(lián)用可以增強(qiáng)局部和全身的抗腫瘤免疫力。 ? ? ? ?三、靶向于微生物組來(lái)促進(jìn)先天性和適應(yīng)性免疫。腸道微生物組對(duì)ICT的效果有重要影響。對(duì)腸道微生物種群的研究也面臨一定的挑戰(zhàn)：樣本的差異性、分析平臺(tái)不同、種群的異質(zhì)性等。腸道微生物的人為操控，如糞便微生物群移植、抗生素治療或飲食，都可以作為提高ICT反應(yīng)的輔助治療。 ? ? ? ?四、開(kāi)發(fā)新的技術(shù)。可以利用空間轉(zhuǎn)錄組工具，破譯細(xì)胞類型及其在腫瘤內(nèi)的相互作用。 ? ? ? ?在接下來(lái)的十年里，癌癥免疫治療將更深入地了解不同的免疫細(xì)胞亞群和調(diào)節(jié)其反應(yīng)的途徑，并與其他領(lǐng)域合作，包括癌癥生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等等。ICT還需要與手術(shù)、放療、化療、靶向治療聯(lián)合應(yīng)用。相信ICT的未來(lái)會(huì)給患者的治療帶來(lái)很大的幫助。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
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