? ? ? ?抗腫瘤藥是當(dāng)前全球新研發(fā)的熱點之一，隨著研發(fā)進(jìn)展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、靶點藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。聯(lián)合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應(yīng)或提高治療便利性。 ? ? ? ?目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開發(fā)十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進(jìn)入了兩個或多個創(chuàng)新藥/改良型新藥聯(lián)合治療或多個新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合。本文針對PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑的抗腫瘤作用進(jìn)行了分析，為臨床和基礎(chǔ)研究提供信息。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑
? ? ? ?PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序性的細(xì)胞死亡。正常情況下，T細(xì)胞會在與腫瘤細(xì)胞連接時，分辨并殺死腫瘤細(xì)胞，這個過程就是程序性死亡。但是如果腫瘤有PD-L1受體，腫瘤細(xì)胞借助PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，該反應(yīng)是腫瘤細(xì)胞告訴T細(xì)胞不要認(rèn)得這個腫瘤細(xì)胞，然后T細(xì)胞就不會分辨并殺死腫瘤細(xì)胞（圖1a）。PD-1/PD-L1抑制劑屬于免疫檢查點阻斷藥物，其作用機(jī)理為PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞的正常免疫功能，從而在識別和殺死腫瘤方面發(fā)揮作用（圖1b）。 圖1a 腫瘤細(xì)胞“逃逸”? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??圖1b 腫瘤細(xì)胞“就范” ? ? ? ?各種PD-1/PD-L1抑制劑已獲中國（CDE）及美國（FDA）批準(zhǔn)用于治療各種腫瘤。臨床使用的常見PD-1/PD-L1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。PD-1/PD-L1抑制劑的特點是療效高且不良事件少。但是，當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑作單一療法時，反應(yīng)效率低。另外，由于免疫調(diào)節(jié)信號通路非常復(fù)雜以及腫瘤相關(guān)基因缺失和突變，即使最初對PD-1/PD-L1治療敏感的患者也可能出現(xiàn)耐藥性或復(fù)發(fā)。因此，探索PD-1/PD-L1抑制劑分子與靶點藥物、化療、放療等相結(jié)合，提高對激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的敏感性，降低耐藥性，受到了制藥企業(yè)越來越多的關(guān)注。
? ? ? ?LAG-3抑制劑
? ? ? ?淋巴細(xì)胞激活基因（LAG-3）是一種I型跨膜蛋白，表達(dá)于活化的T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）的細(xì)胞膜上，主要通過與MHC II結(jié)合（見圖2a），對免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。LAG-3作為免疫檢查點家族的一員，是一種對T細(xì)胞功能有著多種生物學(xué)效應(yīng)的抑制性分子，在多種類型的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL，tumor infiltrating lymphocyte）中高表達(dá)。 圖2a LAG-3結(jié)合MHC II? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖2b LAG-3的結(jié)構(gòu)
? ? ? ?1990年，Triebel及其同事在人類活性NK和T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了LAG-3，LAG-3是一種新型I型轉(zhuǎn)膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族，由498個氨基酸組成。胞外具有四個Ig樣結(jié)構(gòu)域（D1-D4）（圖2b），其中D1結(jié)構(gòu)域包含一個獨特的額外環(huán)和一個小的氨基酸序列，可與MHC II結(jié)合。胞內(nèi)具三個高度保守的區(qū)域：絲氨酸磷酸化位點、KIEELE基序，以及EP重復(fù)基序。其中KIEELE基序是高度獨特和保守的氨基酸序列，參與LAG-3介導(dǎo)的T細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)信號的傳遞。 ? ? ? ?在人類腫瘤患者中，LAG-3高表達(dá)于TIL表面，LAG-3在蛋白結(jié)構(gòu)上與CD4（圖2b）類似，兩者的胞外部分均包含4個結(jié)構(gòu)域。實驗表明，LAG-3和T細(xì)胞受體（TCR）以及CD4競爭性結(jié)合MHC II，進(jìn)而抑制TCR/CD4介導(dǎo)的T細(xì)胞激活。利用抑制劑抑制LAG-3，可解除對T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。 ? ? ? ?目前全球尚無相同靶點（LAG-3）的單抗產(chǎn)品上市，但百時美施貴寶、默沙東等國外制藥巨頭以及信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、維立志博等國內(nèi)制藥企業(yè)正在開展LAG-3單抗單藥使用以及聯(lián)合用藥的臨床研究。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯(lián)用
? ? ? ?PD-1/PD-L1和LAG-3均屬于免疫檢查點家族，免疫檢查點抑制劑（ICB）的原理為通過靶向受體或配體檢查點蛋白，阻斷免疫抑制腫瘤信號，恢復(fù)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。隨著免疫檢查點PD-1/PD-L1和LAG-3抑制劑的不斷開發(fā)以及臨床數(shù)據(jù)的積累，PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯(lián)用逐漸引起了人們的關(guān)注，且聯(lián)用在多種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中已展示出令人鼓舞的結(jié)果。 ? ? ? ?在小鼠EG7淋巴瘤模型中，LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的組合產(chǎn)生了100%的腫瘤清除，而僅用PD-1抑制劑治療的腫瘤清除率為50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10復(fù)發(fā)性黑色素瘤模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤減少，這些發(fā)現(xiàn)表明了LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的協(xié)同作用。 ? ? ? ?BMS-986016是由百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的一種抗LAG-3的全人源IgG4單克隆抑制劑（Relatlimab），主要與抗PD-1/PD-L1聯(lián)用，用于治療多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。2021年3月25日，BMS宣布PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合LAG-3抑制劑Relatlimab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II/III期（NCT03470922）臨床研究B部分結(jié)果。714例患者以1:1的比例隨機(jī)入組，使用固定劑量Relatlimab（160 mg）與Opdivo（480 mg）聯(lián)合治療組，或Opdivo單藥治療組（480 mg），每四周靜脈輸注一次。在既往未治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，與單用Nivolumab相比，顯示了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期(PFS)獲益。聯(lián)合治療的患者中，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為10.12個月，長于PD-1單抗治療的患者的4.63個月。 ? ? ? ?MK-4280（Favezelimab）是默沙東公司研發(fā)的一種抗LAG-3人源化IgG4單克隆抑制劑，目前已開展I/II期試驗探索MK-4280作為單一療法或與新型抗PD-1抑制劑（KEYTRUDA）聯(lián)用的安全性。2018年第33屆癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）年會上公布了33例其他治療失敗的實體瘤患者研究數(shù)據(jù)（NCT02720068）：18例患者接受MK-4280單藥治療，15例患者接受MK-4280聯(lián)合Keytruda（帕博利珠單抗）治療。MK-4280的劑量范圍為 7 mg~700 mg。結(jié)果顯示：單藥治療組中，1例患者腫瘤明顯縮小，疾病控制率為17%；聯(lián)合治療組中，4例患者腫瘤明顯縮小，有效率為27%，控制率為40%。
? ? ? ?總結(jié)
? ? ? ?聯(lián)合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段，PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑作為免疫檢查點抑制劑，兩者聯(lián)用的作用機(jī)理明確，其聯(lián)合使用臨床研究的數(shù)據(jù)也顯示出了令人鼓舞的結(jié)果。因此，LAG-3抑制劑的開發(fā)以及LAG-3抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合使用，將會受到越來越多的關(guān)注，最終為患者提供更多具臨床價值的治療手段，造福患者。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。
參考文獻(xiàn)： 1）國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則；2020.12.31. 2）XIANBIN KONG, PENG LU, CHUANXIN LIU, etc.: A combination of PD-1/PD-L1 inhibitors: The prospect of overcoming the weakness of tumor immunotherapy (Review). MOLECULAR MEDICINE REPORTS 23:362, 2021 3）Lawrence P. Andrews, Ariel E. Marciscano, Charles G. Drake, and Dario A.A. Vignali: LAG3(CD223) as a Cancer Immunotherapy Target. Immunol Rev.2017 March; 276(1):80-96. 4）Huang RY, Eppolito C, Lele S, ect.: LAG3 and PD1 co?inhibitory molecules collaborate to limit CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget 6: 27359?27377, 2015. 5）Goding SR, Wilson KA, Xie Y, etc.: Restoring immune function of tumor?specific CD4+ T cells during recur?rence of melanoma. J Immunol 190: 4899?4909, 2013. |
