? ? ? ?近年來，癌癥的免疫療法獲得了突飛猛進的發(fā)展。免疫檢查點抑制劑（ICI）能夠治療人類多種癌癥，尤其是惡性腫瘤以及化療耐受性癌癥。然而，有很大一部分腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑敏感性較低。研究發(fā)現(xiàn)，主要原因是由于腫瘤微環(huán)境中缺乏T細胞，缺乏腫瘤特異性T細胞反應。因此，ICI療法需要T細胞浸潤到腫瘤組織中來發(fā)揮療效。 ? ? ? ?來自Dana-Farber Cancer Institute的科學家在《CANCER DISCOVERY》上發(fā)表了如何高效地促進T細胞進入腫瘤組織，并且討論了如何優(yōu)化T細胞的功能、促進記憶T細胞的產(chǎn)生、避免T細胞的過度激活和凋亡，為ICI的治療提供了重要的參考價值。 ? ? ? ?腫瘤免疫類型分為免疫炎癥型、免疫豁免型、免疫沙漠型（圖1）。免疫炎癥型腫瘤是在腫瘤實質(zhì)中出現(xiàn)了大量CD4+和CD8+的T細胞；免疫豁免型腫瘤是T細胞位于腫瘤的邊緣，沒有浸潤到腫瘤內(nèi)部；免疫沙漠型腫瘤則是完全缺乏T細胞的浸潤。 圖1.腫瘤免疫類型
一、驅(qū)動T細胞進入腫瘤的治療方法 ? ? ? ?阻礙T細胞浸潤到腫瘤組織存在多種機制，針對不同的機制采取不同的治療方法（圖2）。 圖2 驅(qū)動腫瘤特異性T細胞進入腫瘤的過程
? ? ? ?1、啟動T細胞。誘導內(nèi)源性T細胞啟動，不需要靶向特異性腫瘤抗原的治療方法：溶瘤病毒可以選擇性的感染腫瘤細胞，并進行復制，腫瘤細胞裂解后釋放腫瘤抗原，促進T細胞的啟動，刺激腫瘤免疫反應；TLR激動劑可以靶向于TLRs，包括TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和 TLR9，TLRs是一種識別受體，在浸潤型腫瘤免疫細胞中高度表達，特別是在APCs，受到刺激后，促進腫瘤免疫反應；STING激動劑能夠促進STING信號通路的激活，STING信號通路作用于DC胞漿、先天免疫細胞和腫瘤細胞，激活NFκB和JAK-STAT，產(chǎn)生I型IFN，促進腫瘤抗原提呈并且遷移到淋巴結中，啟動T細胞并且被招募到腫瘤組織中；放療能夠向腫瘤部位募集炎癥細胞，而且還可通過腫瘤抗原的釋放啟動T細胞，增強MHC I類分子在腫瘤細胞上的表達，增加抗原識別能力。 ? ? ? ?2、增加抗原特異性T細胞的數(shù)量。靶向于特異性腫瘤抗原可能會促進腫瘤特異性T細胞的增殖。癌癥疫苗能夠引起機體的免疫反應和腫瘤特異性反應，產(chǎn)生腫瘤特異性記憶T細胞；過繼細胞治療將大量腫瘤抗原特異性T細胞輸入宿主體內(nèi)。 ? ? ? ?3、克服T細胞外排。阻礙腫瘤細胞浸潤的因素包括致癌信號通路的激活、血管異常和微環(huán)境中的免疫抑制因子。抗血管生成劑能夠平衡促血管生成因子與抗血管生成因子，促進免疫浸潤；TGFβ抑制劑可以使免疫豁免型腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫炎癥型腫瘤，與免疫檢查點抑制劑或放療聯(lián)用時，可以提高抗腫瘤效果。
二、優(yōu)化T細胞的功能 ? ? ? ?要產(chǎn)生高效的腫瘤免疫，除了抗原特異性T細胞浸潤到腫瘤組織中外，還需要優(yōu)化T細胞的效應器功能和記憶功能、降低免疫抑制因子、避免免疫過度激活和潛在毒性（圖3） 圖3 合理的藥物聯(lián)合治療策略
? ? ? ?1、優(yōu)化效應T細胞的活性。當多種促進T細胞啟動的藥物聯(lián)合應用時，特別是這些藥物作用于不同的機制時，可以顯著提高T細胞的效應功能，一般與能夠上調(diào)免疫檢查點分子的藥物聯(lián)用，這樣可以潛在地限制T細胞的效應功能。 ? ? ? ?2、促進T細胞記憶。將檢查點抑制劑與啟動T細胞的藥物聯(lián)合使用在產(chǎn)生腫瘤特異性記憶T細胞的數(shù)量上很有應用前景，為了達到最佳效果，必須仔細評估這些治療的時間、順序和持續(xù)時間。如在使用啟動T細胞的藥物時，如癌癥疫苗和溶瘤病毒，隨后使用抗PD-L1藥物，而不能同時使用兩類藥物?？笴TLA4在引流淋巴結中啟動T細胞，并促進T細胞記憶，在聯(lián)合應用時，同時使用或在啟動T細胞治療之前給予CTLA4抑制劑治療。 ? ? ? ?3、逆轉(zhuǎn)免疫抑制。為了優(yōu)化腫瘤浸潤性T細胞的效應功能，需要抵消腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素，如免疫抑制細胞(Tregs，MDSCs，TAMs)和免疫抑制因子（TGFβ，IDO）。這些藥物包括化療藥、靶向藥物、TGFβ抑制劑，能夠增加T細胞浸潤的同時抑制免疫抑制細胞。研究表明，靶向免疫抑制因子應在早期治療階段進行，然后再使用啟動T細胞的藥物。 ? ? ? ?驅(qū)動抗原特異性T細胞進入腫瘤組織是免疫治療的關鍵，特別是對于非T細胞炎性腫瘤患者。要實現(xiàn)最佳臨床效果，可能需要多種治療方案聯(lián)合應用，包括優(yōu)化T細胞的效應功能、記憶T細胞的形成、逆轉(zhuǎn)免疫抑制等，在藥物聯(lián)合應用的過程中需要根據(jù)病人的特異性免疫類型選擇免疫治療藥物及使用順序。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。
參考文獻： Anandappa Annabelle J, Wu Catherine J, Ott Patrick A. Directing Traffic: How to Effectively Drive T Cells into Tumors.2020, 10(2):185-197. |
