? ? ? ?隨著腫瘤免疫抑制劑的興起，這種通過調(diào)動(dòng)自身免疫能力來殺死腫瘤的療法得到越來越多的研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注與投入，為使免疫治療得到理想的效果，大眾普遍認(rèn)為其關(guān)鍵點(diǎn)在于激活體內(nèi)T細(xì)胞，使其發(fā)揮細(xì)胞毒性，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。 ? ? ? ?那么，如何激活T細(xì)胞以及選擇什么途徑激活T細(xì)胞成為各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)需要面臨的問題。 ? ? ? ?早在2018年，麻省總醫(yī)院的Pitter團(tuán)隊(duì)在《Immunity》上就發(fā)表了關(guān)于T細(xì)胞上PD-1受體與PD-1抗體結(jié)合后，需要在樹突狀細(xì)胞（DCs）“授權(quán)”后，才能發(fā)揮其抗腫瘤的作用[1]。Pitter教授是從細(xì)胞因子進(jìn)行研究，即當(dāng)DCs通過大量表達(dá)IL-12來激活殺傷性T細(xì)胞，此時(shí)T細(xì)胞產(chǎn)生更多的IFN-γ以及其他的多功能因子來行使殺傷的職能。這是科學(xué)家首次證明了樹突狀細(xì)胞（DCs）在免疫治療中的重要作用，即T細(xì)胞的抗腫瘤活性是需要DCs啟動(dòng)。 ? ? ? ?同樣對(duì)DCs產(chǎn)生興趣的還有Ferris的團(tuán)隊(duì)，今年八月，F(xiàn)erris 等在《Nature》中的撰文，揭示了樹突狀細(xì)胞免疫作用中尤其是腫瘤靶向治療中發(fā)揮著很重要的作用[2]。 ? ? ? ?與其他免疫反應(yīng)相似，抗腫瘤作用的啟動(dòng)同樣需要DCs的參與(圖1)，它們捕獲腫瘤來源的蛋白質(zhì)，并將其進(jìn)一步加工，這些被進(jìn)一步修飾的抗原與主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子結(jié)合，最終才能與T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合，從而進(jìn)行一系列的免疫作用。 圖1 樹突狀細(xì)胞如何幫助T細(xì)胞靶向腫瘤
? ? ? ?a.1型樹突狀細(xì)胞(DC1)攝取腫瘤細(xì)胞片段并對(duì)其進(jìn)行加工，生成抗原肽。然后與主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子相結(jié)合。I類MHC分子將抗原呈遞給CD8 T細(xì)胞，而II類MHC分子則將抗原呈遞給CD4 T細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別了抗原，則該細(xì)胞被激活并分裂。b.活化的T細(xì)胞與DC1相互作用，DC1充當(dāng)CD4 T與CD8 T細(xì)胞相互作用及增強(qiáng)其活化的“平臺(tái)”。c. CD8和CD4 T細(xì)胞 (分別稱為細(xì)胞毒性細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞)啟動(dòng)免疫應(yīng)答并產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。 ? ? ? ?傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，DC1s這種抗原遞呈作用主要作用于CD8 T細(xì)胞，而不是CD4 T細(xì)胞，CD4 T細(xì)胞主要靠DC2s激活[3]。在這篇文章中，F(xiàn)erris等人在小鼠體內(nèi)中建立了兩種表達(dá)卵蛋白的腫瘤細(xì)胞模型，并追蹤了特異性識(shí)別卵蛋白的CD4 T細(xì)胞（OT-IICD4 T細(xì)胞）在有無DC1s的條件下的增殖情況，他們發(fā)現(xiàn)，在DC1s細(xì)胞缺失的情況下，OT-IICD4 T細(xì)胞顯著減少。為了進(jìn)一步探究DC1s激活CD4 T細(xì)胞的作用機(jī)理，通過移除或限制DC1s表面的MHCII表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)在cDC1s表面MHCII缺失的情況下接種表達(dá)卵蛋白的腫瘤細(xì)胞，小鼠體內(nèi)CD8 T細(xì)胞的比例及CD4 T細(xì)胞的增殖情況均有明顯的下降（圖2）。這些實(shí)驗(yàn)證明，DC1s可能才是在早期腫瘤免疫作用中激活CD4 T細(xì)胞的重要角色，CD4 T細(xì)胞與DC1s的協(xié)同作用可以幫助CD8 T細(xì)胞的激活。 圖2.在腫瘤環(huán)境下DC1s對(duì)CD4 T細(xì)胞的激活起到重要作用
? ? ? ?DC1s可以激活CD4T細(xì)胞又可以激活CD8 T細(xì)胞，那么DC1s是通過什么方法來同時(shí)激活他們進(jìn)行抗腫瘤作用的呢？Ferris等人主張CD40-CD40L信號(hào)通路可能在其中起到了比較重要的作用，他們的一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示在DC1s表面CD40缺失的情況下，CD4 T細(xì)胞增殖能力減弱，且具有抗原特異性的CD8 T細(xì)胞的數(shù)量很難長時(shí)間維持以達(dá)到清除腫瘤的目的。然而有趣的是，腫瘤微環(huán)境中很難發(fā)現(xiàn)DC1s的身影，那么CD4 T細(xì)胞又是通過什么方法將激活CD8 T細(xì)胞的指令傳達(dá)給DC1s的呢？地點(diǎn)時(shí)間又是哪里呢？這是本文給我們留下的需要繼續(xù)深入探索的問題。 ? ? ? ?Ferris等人通過在小鼠體內(nèi)的一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了DC1s在腫瘤相關(guān)的免疫治療中的重要地位，這也為腫瘤免疫療法提供了新的方向。我們是否可以通過修飾或改造DC1s，來增強(qiáng)它對(duì)CD4T和CD8 T細(xì)胞的激活，進(jìn)而增強(qiáng)免疫效果呢？期待后續(xù)能夠有更多更深入的研究支撐他們的主張，使得后續(xù)的腫瘤治療發(fā)展更具多樣性，患者也能夠得到更多的選擇。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn) [1]. Christopher Garris, Sean Arlauckas, et al…. Mikael Pittet. (2018). Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-g and IL-12. Immunity. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024 [2]. Ferris, S. T. et al.cDC1 prime and are licensed by CD4+ T cellsto induce anti-tumour immunity. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2611-3 (2020). [3]. Vander Lugt, B. et al. Transcriptional programming of dendritic cells for enhanced MHC class II antigen presentation. Nature Immunol. 15, 161–167 (2014). |
