導(dǎo)讀：T細(xì)胞依賴性雙特異性抗體(T cell-dependent bispecific antibody，TDB)誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，從而不依賴于MHC的參與而消滅腫瘤細(xì)胞，有望成為治療難治性癌癥的一種新的突破性免疫療法。然而，TDBs的作用機理至今尚未完全闡明。
? ? ? ?EGFR的單克隆抗體，例如西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab），臨床上用于轉(zhuǎn)移性或晚期結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）的治療。盡管這些抗體可以通過作用于EGFR信號通路來殺死CRC細(xì)胞，但是當(dāng)EGFR信號通路下游分子發(fā)生原發(fā)性或獲得性致癌突變，例如：KRAS、BRAF或PIK3CA，那么將導(dǎo)致EGFR單克隆抗體的治療性耐藥。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）作為下一代抗體療法，由于其具備獨特的生物活性，有望對治療耐藥或復(fù)發(fā)性CRC有效。 ? ? ? ?在眾多的BsAbs中，我們主要介紹T細(xì)胞依賴的BsAbs（T cell-dependent BsAbs，TDBs）。TDBs在腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間形成橋梁，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。隨后，活化的T細(xì)胞可以有效殺傷腫瘤細(xì)胞，而無需T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)識別主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所遞呈的腫瘤抗原（圖1）。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中的MHC分子消失，那么腫瘤抗原的處理、遞呈會被擾亂，這會導(dǎo)致治療耐藥或復(fù)發(fā)。而對于TDBs來說，其不依賴TCR介導(dǎo)的MHC激活，因此，TDBs不受這些耐受機制的影響。 圖1 TDB特點 ? ? ? ?通過TCR信號通路是T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的前沿機制，免疫突觸（Immunological synapse，IS）的形成被認(rèn)為是TDBs的重要作用機制。但是，有研究表明，T細(xì)胞可以在不形成IS的情況下殺死腫瘤細(xì)胞。T細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞接觸是T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷的一個重要的初始步驟。首先，TDB被動靶向進入腫瘤間質(zhì)區(qū)域；接下來，TDB特異性識別腫瘤表面抗原，主動靶向與腫瘤細(xì)胞結(jié)合；然后，腫瘤細(xì)胞表面的TDB使T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞聚集（圖2a）。接下來，T細(xì)胞通過直接或間接的方式來殺死腫瘤細(xì)胞： ? ? ? ?1）通過TDB誘導(dǎo)的T細(xì)胞釋放穿孔素-顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡（圖2b-?。?/span> ? ? ? ?2）被TDB激活的T細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α，誘導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞（圖2b-ⅱ）。 圖2 TDB的作用機制 ? ? ? ?在Kamakura D等人的研究中，他們發(fā)現(xiàn)hEx3（全稱hEx3-scDb-Fc(H237Y)-HL，一種穩(wěn)定的人Fc融合hEx3鉸鏈修飾的雙特異性抗體，由日本靜岡縣CMIC JSR生物制品有限公司提供）既能夠通過細(xì)胞毒性細(xì)胞蛋白酶（例如：顆粒酶）導(dǎo)致細(xì)胞接觸依賴性腫瘤細(xì)胞殺傷（直接殺死腫瘤細(xì)胞），也能通過細(xì)胞毒性細(xì)胞因子的釋放（例如：IFN-γ、TNF-α）導(dǎo)致細(xì)胞接觸非依賴性腫瘤細(xì)胞殺傷（間接殺死腫瘤細(xì)胞）。在這項研究中，Kamakura D用沒有BRAF突變的親本DiFi CRC細(xì)胞系建立了BRAF突變的CRC細(xì)胞，來研究BRAF突變BRAF突變是否會影響TDB hEx3的療效。與傳統(tǒng)的抗EGFR單克隆抗體不同，無論BRAF是否突變，hEx3都顯示了很強的細(xì)胞毒性作用。在體內(nèi)研究中，他們也發(fā)現(xiàn)hEx3分布到了整個腫瘤，相應(yīng)的，T細(xì)胞被重定向到CRC細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤萎縮。 圖3 hEx3體內(nèi)外抗腫瘤作用 ? ? ? ?因此，作為新一代治療抗體，T細(xì)胞依賴雙特異性抗體為致癌突變的難治性惡性腫瘤的治療帶來了福音。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。
內(nèi)容來源： Kamakura D , Asano R , Kawai H , et al. Mechanism of action of a T cell-dependent bispecific antibody as a breakthrough immunotherapy against refractory colorectal cancer with an oncogenic mutation[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2020:1-12. |
