? ? ? ?2021年9月30日，時邁藥業(yè)LAG-3抗體DNV3的臨床試驗申請獲得NMPA默示許可，用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。這是時邁藥業(yè)的第3個臨床批件。 ? ? ? ?根據官網信息，DNV3為時邁藥業(yè)基于自主研發(fā)的超大容量IgM抗體文庫開發(fā)的首個用于自身免疫性疾病治療的單抗，下圖為時邁藥業(yè)的研發(fā)管線。 ? ? ? ?LAG-3為免疫檢驗點家族的一員，在T細胞、B細胞、NK細胞和樹突狀細胞（DC）上均有表達。 ? ? ? ?免疫檢驗點除在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用外，在很多自身疾病中也有廣泛作用。以多發(fā)性硬化癥為例，很多免疫檢驗點蛋白的表達上調或下調，包括PD-1、PD-L1、CTLA_4、LAG-3、TIM-3等。 ? ? ? ?小鼠模型內，敲除LAG-3或者阻斷LAG-3，會導致多發(fā)性硬化的發(fā)生或者疾病加重。 ? ? ? ?時邁藥業(yè)的LAG-3單抗DNV3，通過與活化的T細胞表面LAG-3結合，直接激動LAG-3靶點，從而啟動LAG-3信號傳導，抑制T細胞活性，消除炎癥反應，達到炎癥正常化及維持免疫穩(wěn)態(tài)作用。 ? ? ? ?臨床前研究表明，DNV3可顯著抑制過度活化的T細胞釋放促炎細胞因子，在小鼠多發(fā)性硬化癥模型上可顯著降低該疾病的臨床癥狀評分及疾病發(fā)生率，對該疾病具有潛在治療作用。 ? ? ? ?總結 ? ? ? ?目前全球范圍內，LAG-3靶向藥物治療自身免疫的探索非常有限。葛蘭素史克的IMP781處于一期臨床階段，適應癥為潰瘍性結腸炎和銀屑病。Immutep的LAG-3激動劑單抗IMP761處于向FDA遞交IND申報階段。時邁藥業(yè)的DNV3為全球首款基于抑制T細胞活性獲批臨床用于自身免疫性疾病治療的LAG-3單抗，且其作用機制獨特，機體過度活化的免疫細胞可以通過LAG3恢復機體免疫穩(wěn)態(tài)，在自身免疫疾病治療領域將是全新的探索。 ? ? ? ?基于疾病機制的理解和藥物獨特設計，創(chuàng)新臨床探索也成為藥企競爭的核心。諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼通過血腦屏障透過性的設計和多發(fā)性硬化癥的探索，與Biogen達成9.4億美元License out交易（賽諾菲等最早進行BTK抑制劑治療多發(fā)性硬化的臨床研究）。時邁藥業(yè)則在全球首次進行LAG-3抗體治療多發(fā)性硬化癥的臨床探索，期待其后續(xù)臨床進展。 |
