來源：生物制藥小編

美國(guó)時(shí)間十月的最后一天，全球最大的生物技術(shù)公司安進(jìn)，和國(guó)內(nèi)最大的生物技術(shù)公司百濟(jì)神州達(dá)成一項(xiàng)重磅合作協(xié)議。

安進(jìn)將以27億美金購(gòu)入20.5%的百濟(jì)神州股份，百濟(jì)將在中國(guó)開發(fā)和商業(yè)化多款安進(jìn)已獲批的腫瘤產(chǎn)品，包括剛剛在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)的雙抗藥物blinatumomab，還將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關(guān)注的KRAS G12C抑制劑AMG 510。

從公開的信息來看，兩家公司的合作是建立在腫瘤藥物的研發(fā)和商業(yè)化的基礎(chǔ)上，安進(jìn)看多中國(guó)市場(chǎng)，百濟(jì)看重全球市場(chǎng)及藥物研發(fā)管線，看上去合情合理。對(duì)于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，近年來阿斯利康、拜耳和默沙東等制藥巨頭在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)份額及增速不斷提高，這讓安進(jìn)等公司也是看在眼里，急在心里，先后與貝達(dá)、先聲等公司進(jìn)行了相關(guān)合作，但仍然是不緊不慢，或許加速此次與百濟(jì)的重磅合作。

看多國(guó)內(nèi)市場(chǎng)是一方面，但更多人在好奇為何安進(jìn)選擇的合作伙伴是百濟(jì)，除了百濟(jì)的美國(guó)公司背景以及出色的商務(wù)拓展團(tuán)隊(duì)，一流的商業(yè)化銷售團(tuán)隊(duì)，是否還有別的籌碼？回到雙方的合作基礎(chǔ)腫瘤領(lǐng)域，提到了20個(gè)左右的在研及商業(yè)化產(chǎn)品，只字為提百濟(jì)神州的明星藥物PD-1抗體Tislelizumab，是否又是兩者合作的默認(rèn)潛在的前提？

無論這種潛意識(shí)的聯(lián)想是否正確，受制于PD-1抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域現(xiàn)象級(jí)的表現(xiàn)，未進(jìn)行相關(guān)藥物的藥企已經(jīng)呈現(xiàn)出PD-1式的焦慮，翻看全球TOP15藥企各自的管線，要么在尋找PD-1/L1的路上，要么在尋找下一個(gè)PD-1/L1的路上。

▲PD-1抗體藥物在超過20種腫瘤治療中療效顯著（默沙東官網(wǎng)）

如果說一個(gè)個(gè)體的焦慮是一種緊張，那么集體的焦慮將是一種普世的真理。

一、PD-1的尋找

當(dāng)前歐美市場(chǎng)共批準(zhǔn)3個(gè)PD-1抗體，3個(gè)PD-L1抗體，全球TOP藥企中的Merck、Bristol-Myers Squibb、Roche、AstraZeneca、Pfizer、Sanofi\Regeneron有幸參與到PD-1/PD-L1的市場(chǎng)開發(fā)中，雖然部分產(chǎn)品的市場(chǎng)份額仍然很小，但是提供了聯(lián)用等其它療法開發(fā)的可能，相當(dāng)于獲得了下一代腫瘤藥物研發(fā)的入場(chǎng)券。

事實(shí)上，對(duì)于PD-1/L1藥物的開發(fā)至少經(jīng)歷過幾個(gè)階段。2010年以前，從最初的懷疑到重視，連Merck都是半路才反應(yīng)過來彎道超車的，但是此時(shí)人們對(duì)于其市場(chǎng)估值仍然偏低；2010-2015年，進(jìn)入井噴式的發(fā)展，基于PD-1/L1藥物的顯著臨床效應(yīng)，國(guó)內(nèi)外各大藥企紛紛加入到相關(guān)藥物的開發(fā)；2015-2018年，PD-1/L1藥物開發(fā)進(jìn)入一定的調(diào)整期，一方面銷售額在早期艱難攀升，一定程度打擊了藥企信心，另一方面基于競(jìng)爭(zhēng)方面的考量，相關(guān)藥企放緩PD-1/L1的研發(fā)，轉(zhuǎn)向其他免疫檢查點(diǎn)的開發(fā)百花齊放；進(jìn)入2018年，PD-1/L1的聯(lián)合療法大放異彩，同時(shí)其它免疫檢測(cè)點(diǎn)開發(fā)接連失敗，各大藥企開始認(rèn)識(shí)到PD-1/L1療法將成為下一代腫瘤藥物開發(fā)的基石，要么通過研發(fā)要么通過合作，必須要拿到這樣一張入場(chǎng)券。

因此再一次翻看沒有PD-1/L1藥物的TOP藥企管線的時(shí)候，均可以看到PD-1的身影。諾華的PD-1抗體PDR001正在開展多個(gè)獨(dú)用或者聯(lián)用的后期臨床，有望成為歐美第七個(gè)PD-1/L1抗體藥物；GSK今年回歸腫瘤療法，除了與默克合作開發(fā)PD-L1/TGFβ雙功能抗體，同時(shí)在收購(gòu)Tesaro過程中得到PD-1抗體dostarlimab；Abbive作為自身免疫的領(lǐng)頭羊，也不想失去下一代腫瘤藥物的開發(fā)，除了和BMS合作解一下近渴，臨床一期的自研PD-1藥物ABBV-181恐怕才是真正的遠(yuǎn)水。Lilly和信達(dá)的合作算是間接拿到了一張PD-1/L1入場(chǎng)券，正在美國(guó)進(jìn)行臨床，同時(shí)還有PD-1/PD-L1雙抗進(jìn)行研發(fā)；bayer則和基石藥業(yè)展開了合作，同樣希望聯(lián)用拓展腫瘤藥物開發(fā)的思路。

? 二、下一個(gè)PD-1的尋找

然而PD-1仍然不是萬能的，單用條件下的響應(yīng)率仍然受到一定的限制。因此藥企們沒有停止下一個(gè)PD-1藥物的尋找之路，要么通過新的突破性靶點(diǎn)，要么通過雙抗等特別形式。

▲單用情況下PD-1藥物的響應(yīng)率（強(qiáng)生官網(wǎng)）

全球前十藥企中，強(qiáng)生和安進(jìn)是為數(shù)不多的管線中沒有的PD-1/L1藥物的，它們似乎腫瘤免疫療法押寶在CD3雙抗上。強(qiáng)生正在通過旗下Janssen的Duobody平臺(tái)開發(fā)BCMA x CD3 (JNJ-7957)?、CD123 x CD3 (JNJ-9178)?、GPRC5D x CD3 (JNJ-7564)?、PSMA x CD3 (JNJ-8081)?和CD33 x CD3 (JNJ-1244)?等多個(gè)雙特異性抗體的開發(fā)。強(qiáng)生沒趕趟PD-1藥物的班車，或許跟管線設(shè)計(jì)有關(guān)系。安進(jìn)在腫瘤領(lǐng)域大力布局，錯(cuò)失PD-1良機(jī)，更為無奈。一方面或許與對(duì)抗體藥的判斷有關(guān)，將重心押寶在生物類似藥，另一方面也可能與收購(gòu)Micromet押寶CD3雙抗有關(guān)。

此次與百濟(jì)合作的過程中，安進(jìn)也幾乎是拿出腫瘤管線中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長(zhǎng)Bite雙抗悉數(shù)登場(chǎng)，誠(chéng)意可謂極足。雖然本次合作中沒有涉及PD-1抗體Tislelizumab，基于安進(jìn)的管線特點(diǎn)，推測(cè)不排除雙方將進(jìn)行相關(guān)合作。

▲安進(jìn)和百濟(jì)合作涉及的相關(guān)產(chǎn)品（百濟(jì)官網(wǎng)）

大藥企在占格局，中小型藥企則在賭未來，試圖通過其他新型靶點(diǎn)逆襲PD-1/L1。如果說PD-1/L1涉及的是TOP15的公司，那么這些靶點(diǎn)則涉及的是超過百個(gè)的公司。正如2015年Nature Review Drug Discovery出版的這篇文獻(xiàn)，各大藥企們?cè)谖磥韼啄昀锖坪剖幨幍赝度氲搅薌ITR、OX40、Lag3和VISTA等這些新型靶點(diǎn)的研發(fā)過程中，使用排除法證明了其他靶點(diǎn)未能超越PD-1/L-1，聯(lián)用成為這些項(xiàng)目最后的救命稻草。

▲寄予厚望的下一代腫瘤免疫療法相關(guān)靶點(diǎn)（Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84）

除了針對(duì)CD8 T細(xì)胞的療法，T-treg細(xì)胞的療法也層次不窮，TGFβ療法成為今年的明星靶點(diǎn)；巨噬細(xì)胞方面，CD47一度被認(rèn)為是下一個(gè)PD-1藥物，但是接連的臨床遇搓熱度不斷消減；Siglec家族今年異軍突起，表現(xiàn)不俗，作為補(bǔ)充PD-1療法再次寄予厚望；NK細(xì)胞同樣作為免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)通路，無論是抗體藥物還是CAR-T療法，熱度非凡。后PD-1時(shí)代作為一場(chǎng)沒有終點(diǎn)的戰(zhàn)斗，新型靶點(diǎn)輪番上場(chǎng)。

? 三、總結(jié)

PD-1/L1藥物是跨時(shí)代的藥物，集合了基礎(chǔ)研究、專利、臨床開發(fā)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)等所有藥物開發(fā)過程的元素，作為一款現(xiàn)象級(jí)的產(chǎn)品，出現(xiàn)在各大公司的管線中，這是前所未有的。

雖然目前在國(guó)內(nèi)還將遭遇價(jià)格戰(zhàn)方面的競(jìng)爭(zhēng)，但有望成為一款基礎(chǔ)治療藥物，未來PD-1/L1藥物最大收入來源可能會(huì)來源于其聯(lián)合藥物，基于PD-1的焦慮，眾多藥企進(jìn)過考慮市場(chǎng)格局后，仍然回過頭來進(jìn)行PD-1/L1研發(fā)的原因。

一枝獨(dú)秀總避免不了某種空洞，這不還有企業(yè)將PD-L1應(yīng)用于乙肝的治療（全球首創(chuàng)：PD-L1納米抗體治療乙肝申報(bào)臨床），這也是另外一種PD-1式的焦慮，神藥總都可以試試。

可以預(yù)見的是，腫瘤治療一刻未攻克，PD-1式的焦慮仍將繼續(xù)，那是人類生命及藥企生存內(nèi)源式的危機(jī)自救意識(shí)。

截止到本文推送前，江蘇懷瑜藥業(yè)全人源PD-L1抗體的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理，成為第45個(gè)申報(bào)的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體。

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