來源：醫(yī)藥魔方 ? ? 發(fā)布時間：2019-6-30 ?

? ? 繼傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放療、化療后，腫瘤免疫治療在臨床上猶如皇冠上的珍珠一樣閃耀。它克服了化療藥物的多藥耐藥等全身性的副作用，采取了一種激發(fā)機體自身力量（免疫系統(tǒng)T細胞）的方式以達到對抗腫瘤的效果。目前，廣義的免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、免疫細胞治療、溶瘤病毒、癌癥疫苗及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等多種方式。其中，免疫檢查點抑制劑自被發(fā)現(xiàn)以來，一直都是學術(shù)界關(guān)注的熱點，比如PD-1/L1、CTLA-4、TIM3、LAG3等抑制性抗體。

圖1 免疫檢查點抑制劑靶點?

其中，CTLA-4抗體依匹木單抗和PD-1抗體納武利尤單抗均由 BMS 公司研發(fā)，并且是同類藥物中全球最早上市的。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)CTLA-4、PD-1抗體的抗癌機制是不相同的：CTLA-4位于T細胞上，當T細胞被過度活化時，其表面CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合抗原提呈細胞的B7，使得T細胞活躍程度降低，無法殺傷癌細胞；同時，T細胞過于活化時，會產(chǎn)生PD-1，PD-1與癌細胞的PD-L1結(jié)合后，抑制T細胞活躍，使癌細胞得以繁榮生長。CTLA-4與PD-1抗體，一個給予抗原提呈細胞信號以激活T細胞，一個避免T細胞與癌細胞過度接觸以不受癌細胞蒙蔽，從而達到對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，研究者開始嘗試將二者聯(lián)用，期許得到藥效方面的提升。

圖2 ?Y藥與O藥聯(lián)用的作用機制（來源：BMS官網(wǎng)）

此后，大量PD-1+CTLA4抗體組合的臨床試驗如火如荼地開展起來。納武利尤單抗+依匹木單抗的組合也陸續(xù)獲批了3個腫瘤適應癥。如下表所示：

Opdivo+Yervoy獲批適應癥

然而，Opdivo+Yervoy在提升藥效的同時，副作用問題也愈發(fā)突出，已經(jīng)有多篇文章對此問題進行過報道。由于Opdivo+Yervoy工作時是借助自身免疫系統(tǒng)，就會導致患者的免疫系統(tǒng)誤傷到正常器官和組織。ASCO2018大會發(fā)布的指南顯示，免疫檢查點抑制劑的副作用可影響身體的多個器官，最常見于皮膚、胃腸道、肺以及內(nèi)分泌、甲狀腺、腎上腺、垂體、肌肉骨骼、腎臟、神經(jīng)、血液、心血管和眼部系統(tǒng)等。

? ? 免疫檢查點抑制劑發(fā)?的炎癥反應?常類似于?身免疫性疾病，可能會在治療暫停數(shù)周甚?數(shù)?之后才出現(xiàn)。通常情況下，如果僅是出現(xiàn)輕微的免疫相關(guān)不良事件，免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療可以繼續(xù)使用，但若這類不良事件進展到中至重度，身體器官和生活質(zhì)量會嚴重受到影響，并有致命的威脅，就不能再繼續(xù)使用免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療，并需要針對副作用進行治療。

? ? 以結(jié)腸炎相關(guān)不良反應為例，當發(fā)生3-4級毒副作用時，患者會表現(xiàn)出大便失禁、需住院并影響日常生活進而發(fā)展到危及生命、需緊急干預的癥狀。根據(jù)疾病嚴重程度不同，需永久停用CTLA-4抑制劑或全部免疫檢查點抑制劑，并逐級給予皮質(zhì)類固醇激素、英夫利昔單抗和維多珠單抗。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

那么，面對PD-1+CTLA-4抗體組合的治療副作用，該如何應對呢？

? ? 曾有報道，針對Opdivo+Yervoy產(chǎn)生的結(jié)腸炎副作用，通過腸道菌群移植極大改善了癥狀，甚至有一例患者達到了治愈[1]。這例被治愈的50歲女性患者，患有高度轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，接受Opdivo+Yervoy治療。治療開始2周后，因CTCAE≥2級腹瀉/結(jié)腸炎住院，多重pcr的病原體檢測結(jié)果陰性，并且結(jié)腸鏡檢查顯示患有嚴重的結(jié)腸炎，在內(nèi)窺鏡上類似于潰瘍性結(jié)腸炎?；颊呓邮芴瞧べ|(zhì)激素治療，隨后又接受了2劑英夫利昔單抗和1劑維多珠單抗，但癥狀持續(xù)存在。最后，患者接受了單劑量的糞菌移植（FMT），最后潰瘍癥狀基本消失。

圖3 患者FMT治療效果圖

? ? 2019年5月16日，一篇發(fā)表在Nature正刊的文章[2]則發(fā)現(xiàn)，通過預防性地使用TNF抑制劑也能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時產(chǎn)生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效[2]。

來源：Nature

?? 這篇論文的作者、西班牙納瓦拉大學免疫學系Ignacio Melero Cima教授在接受采訪時表示：“在應用免疫療法前，通過預防性阻斷TNF可以減輕免疫不良反應。動物模型研究已經(jīng)證實，未來，通過調(diào)整藥物的劑量和比例，可以展現(xiàn)更加強大的抗腫瘤功效?！?/span>

?? 該研究使用葡聚糖硫酸鈉（DSS，一種公認的造模劑）誘導潰瘍性結(jié)腸炎，DSS可造成局部結(jié)腸損傷，機體應激表現(xiàn)為局部組織腸壁增厚。

? ? 該課題組設計實驗證明了免疫檢查點抑制劑是會加重炎癥的，預防性給予TNF抑制劑或TNF受體抑制劑可以減輕PD-1+CTLA-4療法引起的腸炎加重的現(xiàn)象（圖4）。然后，在MC38結(jié)腸癌細胞構(gòu)建的異位腫瘤模型中，研究者們初步證明輔助使用TNF抑制劑對于聯(lián)合療法是無害的，甚至一定程度上增強了抗腫瘤效果（圖5）。之后，通過采用DSS誘導自發(fā)性免疫病的腫瘤模型小鼠進行兩種免疫檢查點藥物聯(lián)合給藥，在實驗過程中加入抗TNF的組在生存率上有明顯的優(yōu)勢，在腫瘤抑制方面，也相對控制住了腫瘤的大小（圖6）。

圖4 相比于造模組，使用免疫檢查點抑制劑（ICB）組腸壁更厚，組織損傷病理學評分更高（圖片來源：Nature）

圖5 在不誘導結(jié)腸炎的模型中，使用TNF抑制劑相比于ICB組安全性可靠（圖片來源：Nature）

圖6 DSS造模誘導后，給予TNF抑制劑的組，生存率優(yōu)勢明顯（圖片來源：Nature）

? ? 該課題組又深入研究了輔助使用抗TNF的抑制劑能夠抑制腫瘤生長的原因，并發(fā)現(xiàn)抑制TNF可以顯著增強腫瘤特異性CD8+T細胞向腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)的浸潤，同時阻斷TNF還可以減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡（圖7）。

圖7 給予TNF抑制后腫瘤特異性CD8+T細胞在腫瘤和引流淋巴結(jié)中的增加及阻斷TNF減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡。（圖片來源：Nature）

? ?? 最后，Ignacio Melero Cima教授等在HT29細胞構(gòu)建的腫瘤小鼠自發(fā)性免疫病模型中再一次進行驗證：給予了TNF受體抑制劑的實驗組顯著降低了肝炎和結(jié)腸炎的疾病程度，在腫瘤抑制方面，也有一定的效果。但是使用TNF的受體抑制劑不如直接給予TNF的抑制劑的抗腫瘤效果突出。

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圖8 來源：ClinicalTrials.gov

? ?? 事實上，預防性的使用TNFa抑制劑早在兩年前就有相關(guān)的臨床試驗（NCT03293784, 圖8）在開展。在臨床方面，已上市的抗TNF抑制劑有阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普（作用于TNFR2），當下TNF-a抑制劑已被用于治療化膿性汗腺炎、結(jié)節(jié)病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、膿皰型銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、非感染性葡萄膜炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、坐骨神經(jīng)痛、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎、 斑塊狀銀屑病、杜普征氏掌攣縮、白塞氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎……未來，TNF抑制劑能否為免疫療法錦上添花呢？我們拭目以待！

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領(lǐng)域：免疫療法

雜志：Nature

亮點：一項新研究證實，通過預防性地使用TNF抑制劑能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時產(chǎn)生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效。