?來源：奇點(diǎn)糕? 奇點(diǎn)網(wǎng) ? ?? 發(fā)表時間：2019-3-29?

癌細(xì)胞確實(shí)讓我們深惡痛絕。不過可恨之人必有可憐之處，癌細(xì)胞的生活也并不容易，無時無刻不在面對免疫系統(tǒng)的圍追堵截。?

為了逃避免疫系統(tǒng)的追殺，癌細(xì)胞可謂使盡了渾身解數(shù)，或表達(dá)PD-L1等免疫抑制分子，或減少呈遞抗原的MHC分子表達(dá)，把自己隱藏起來。

然而昨天這項(xiàng)研究恐怕又要刷新我們對癌細(xì)胞偽裝能力的認(rèn)識了。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain等研究發(fā)現(xiàn)，面對來勢洶洶的CAR-T治療，癌細(xì)胞竟然能把自身的抗原轉(zhuǎn)移到CAR-T細(xì)胞上，在逃避免疫治療的同時讓CAR-T細(xì)胞自相殘殺。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[1]。?

Michel Sadelain的研究團(tuán)隊(duì)

?CAR-T治療，通過在患者自身的T細(xì)胞上引入腫瘤特異性嵌合抗原受體，讓T細(xì)胞能更好地識別殺傷腫瘤，在很多血液系統(tǒng)腫瘤中取得了很好的效果[2]。

?不過CAR-T效果雖好，腫瘤復(fù)發(fā)的問題卻也屢見不鮮。而這些復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞上，原本被CAR-T靶向的抗原，要么完全消失，要么大幅減少，讓腫瘤對CAR-T治療產(chǎn)生了耐藥性[3]。

?其中，完全丟失主要是由腫瘤的各種基因突變造成的[4]，但那些抗原靶點(diǎn)大幅下調(diào)，卻沒有完全消失的癌細(xì)胞，是怎么讓抗原靶點(diǎn)下調(diào)的卻一直不清楚。對此，研究人員展開了研究。?

?研究人員對急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）模型小鼠，給予了有限的，分別攜帶CD28（19-28ζ）或者4-1BB（19-BBζ）共刺激因子的CAR-T治療，模擬了CAR-T治療后的復(fù)發(fā)。

?2周后，輸入的CAR-T消耗殆盡后，研究人員發(fā)現(xiàn)接受19-BBζ治療的小鼠中的癌細(xì)胞上，CD19的表達(dá)量，從原來的平均每個細(xì)胞表達(dá)11000個CD19，下降到了4500個/細(xì)胞。但接受19-28ζ治療的小鼠中，癌細(xì)胞CD19表達(dá)量沒有變化。

?為了搞清這些少了的CD19去哪了，研究人員在體外把癌細(xì)胞和19-BBζ共培養(yǎng)。僅僅1小時后，癌細(xì)胞上的CD19就大幅下降了，不過癌細(xì)胞中CD19的mRNA水平卻沒有明顯的變化，而在共培養(yǎng)的19-BBζ CAR-T細(xì)胞上卻出現(xiàn)了大量的CD19。

?莫非癌細(xì)胞表面的CD19跑到了CAR-T細(xì)胞上？

研究人員給癌細(xì)胞的CD19分子接上了個熒光標(biāo)簽，共培養(yǎng)后，19-BBζ細(xì)胞表面果然出現(xiàn)了帶熒光標(biāo)簽的CD19。還真是癌細(xì)胞把自己的表面抗原轉(zhuǎn)移給了CAR-T細(xì)胞！?

共培養(yǎng)下，癌細(xì)胞上CD19減少，而CAR-T上出現(xiàn)CD19

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，只有那些具有胞啃（trogocytosis，別笑，真這么翻譯）能力的19-BBζ細(xì)胞，才會接受癌細(xì)胞上的靶抗原。

胞啃（實(shí)在忍不住就笑吧）是指淋巴細(xì)胞通過免疫突觸，從抗原提呈細(xì)胞上啃下了一部分表面分子[5]。胞啃的功能目前還不是很清楚，可能對免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)，以及其他細(xì)胞系統(tǒng)的控制有重要作用。不過在這里，胞啃成為了癌細(xì)胞對抗免疫治療的利器。

除了減少癌細(xì)胞上的抗原數(shù)量，讓癌細(xì)胞耐藥外，胞啃還讓CAR-T細(xì)胞帶上了它所要攻擊的靶點(diǎn)，使它們互相殘殺。?

胞啃、粘附和吞噬

此外，治療B細(xì)胞白血病的其它CAR-T靶點(diǎn)，如CD22、成熟B細(xì)胞抗原（BCMA）和間皮素（mesothelin）等，在相應(yīng)的CAR-T治療中，也出現(xiàn)了被靶向的癌細(xì)胞抗原轉(zhuǎn)移到相應(yīng)CAR-T細(xì)胞上的現(xiàn)象。?

這一免疫治療耐藥機(jī)制或許普遍存在！

不過對于這種耐藥，研究人員也給出了他們的解決方法——多靶點(diǎn)CAR-T治療。在開始就聯(lián)合使用19-BBζ和22-28ζCAR-T細(xì)胞，甚至讓全部小鼠都活過了80天的試驗(yàn)期。?

?這么狡猾的癌細(xì)胞，最終還是被降服了。