? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 來源： 景圓遠 ? 醫(yī)麥客 ? ? ? ? ? ? ? 發(fā)表時間：2019-2-19?

2019年2月19日/醫(yī)麥客eMedClub/--4-1BB（CD137）作為腫瘤免疫治療中的重要靶點，一方面，在嵌合抗原工程化T細胞（CAR-T）的開發(fā)過程中，4-1BB作為胞內信號共刺激分子被應用于不同細胞治療研究以及臨床；另一方面4-1BB激活型抗體也是研究和開發(fā)的重要突破口。

我們知道，當4-1BB與4-1BBL或激活型抗體結合，共刺激信號可促進T細胞的增殖和活化，并抑制活化誘導的細胞凋亡，進而增強T細胞的免疫殺傷功能。同時，誘導單核細胞等活化，促進細胞因子的分泌，使單核細胞、樹突狀細胞等在免疫調節(jié)中發(fā)揮作用。?

但是目前唯一已知的配體4-1BBL三聚體跨膜蛋白，其作為可溶性分子不具有共刺激活性。進而科學家們開發(fā)了可溶性的活性寡聚形式配體SA-4-1BBL（4-1BB結合鏈霉抗生物素蛋白）。?

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 4-1BBL結構（圖片來源：ResearchGate）

在之前的研究中，這種新型配體一直作為不同腫瘤免疫治療的輔助部分。例如，先前發(fā)表過的一篇研究論文就論證了，編碼SA-4-1BBL與HPV-16 E7抗原的DNA藥物（SP-SA-E7-4-1BBL?）在宮頸癌小鼠模型中具有預防和治療功效。與E7wt，SP-SA-4-1BBL以及陽性對照CRT-E7wt的免疫效果相比，SP-SA-E7-4-1BBL在小鼠抗TC-1腫瘤模型中的預防和治療效果更強。

近日，路易斯維爾大學的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，將SA-4-1BBL作為單一療法在小鼠模型中能夠保護小鼠免受隨后的腫瘤攻擊且不管腫瘤類型，相比于其他4-1BB激活型抗體治療更有效。本研究于2月15日發(fā)表于Cancer Res，題為A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells。

圖片來源：cancerres.aacrjournals.org

在這項研究中，研究人員使用SA-4-1BBL處理正常健康小鼠，隨后在不同時間間隔用宮頸癌和肺癌腫瘤細胞進行攻擊。結果發(fā)現(xiàn)，處理小鼠對腫瘤的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出顯著的保護作用，在用SA-4-1BBL處理兩周后產生的保護作用達到最大。而且SA-4-1BBL誘導的腫瘤免疫預防作用可持續(xù)8周以上。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，體內阻斷IFNγ或耗盡CD4+T或NK細胞而不是CD8 + T或B細胞，消除了SA-4-1BBL對腫瘤的免疫預防作用。也就是說，SA-4-1BBL分子通過激活CD4+T細胞和NK細胞來產生一個腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)，從而保護小鼠免受各類腫瘤的侵害。

作為單一療法的SA-4-1BBL在控制術后復發(fā)方面也表現(xiàn)出強大的功效。這項工作突出了SA-4-1BBL作為一種免疫檢查點激活劑的意外功能，具有腫瘤免疫預防和治療的意義。?

“僅僅給予SA-4-1BBL就可以阻止動物模型中腫瘤的形成，”該研究通訊作者Haval?Shirwan表示，”證明了其作為不含抗原的免疫調節(jié)劑，也可以激活免疫系統(tǒng)進而預防腫瘤生長。單一療法的SA-4-1BBL也控制了術后腫瘤的復發(fā)，突出了其預防腫瘤的潛力?！?/span>?

Shirwan ?haval?

（圖片來源：OMICS International）?

參考出處：

1. A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2401.

2. Current perspectives of SA-4-1BBL in immune modulation during cancer. doi: 10.3892/etm.2018.5729. Epub 2018 Jan 9.

3. A DNA Vaccine Encoding SA-4-1BBL Fused to HPV-16 E7 Antigen Has Prophylactic and Therapeutic Efficacy in a Cervical Cancer Mouse Model. doi: 10.3390/cancers11010096.

4. 4-1BB ligand as an effective multifunctional immunomodulator and antigen delivery vehicle for the development of therapeutic cancer vaccines. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4480. Epub 2010 Apr 20.

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