? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 來(lái)源: 奇點(diǎn)糕?奇點(diǎn)網(wǎng) ? ? ?? 發(fā)表時(shí)間：2019-1-8

? ? ?? 很久之前，奇點(diǎn)糕讀到過(guò)這樣一句話：生命的價(jià)值不是由長(zhǎng)度定義，而是由寬度和深度來(lái)衡量的，所以拓寬這兩種維度也同樣重要。其實(shí)這種定義標(biāo)準(zhǔn)適用的范圍，還有生命之外的許多東西。

? ? ?? 比如和生命息息相關(guān)的醫(yī)學(xué)里，今年剛剛諾獎(jiǎng)榮耀加身的免疫治療，就是在以讓人目不暇接的速度，飛快發(fā)展著自己的寬度和深度——一種種不斷增加的適應(yīng)癥自然是寬度，而從治療晚期患者到更早期更多樣的用法，就是深度了。?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 諾獎(jiǎng)該發(fā)給誰(shuí)這事兒吧，奇點(diǎn)糕就不多嘴了……

? ? ? ? 這種深度挖掘的體現(xiàn)之一，就是對(duì)早期癌癥患者進(jìn)行的新輔助治療探索。

? ? ?? “早期”，跟著的往往是“能做手術(shù)”這幾個(gè)字，相信不少患者聽(tīng)到都會(huì)長(zhǎng)舒一口氣，比如在非小細(xì)胞肺癌中，早期通常是指臨床分期I期、II期以及部分III期的患者，手術(shù)是他們最佳的治療選擇，但這些“幸運(yùn)兒”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手術(shù)后，仍然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移[1]。

? ? ?? 怎么解決這樣的困境呢？醫(yī)學(xué)界先后提出了兩種套路，一種是在手術(shù)后進(jìn)行的放化療，也就是輔助治療；而另外一種，則是把放化療的時(shí)間挪到手術(shù)前，就是即將談到的新輔助治療了。

?從理論上來(lái)說(shuō)，新輔助治療可能給患者帶來(lái)的獲益和優(yōu)勢(shì)包括：

1.在手術(shù)前縮小腫瘤，降低手術(shù)難度，甚至給原本無(wú)法手術(shù)的患者手術(shù)的機(jī)會(huì)

2.提前清除掉那些肉眼不可見(jiàn)，但已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

3.手術(shù)前腫瘤部位的血供保持比較完整，治療藥物可以更有效的到達(dá)腫瘤處

4.患者在手術(shù)前的身體狀態(tài)相對(duì)較好，能更好地耐受放化療[2]

??

輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%

異軍突起

? ? ? 不管是輔助還是新輔助，都已經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的臨床實(shí)踐探索，各種各樣的藥物和組合方案基本都露過(guò)臉，但輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3]，同時(shí)治療的副作用發(fā)生率高，程度也很?chē)?yán)重。

? ? ? 免疫療法，能不能再次超越放化療呢？從理論上來(lái)說(shuō)，免疫新輔助治療也有不少優(yōu)勢(shì)，比如手術(shù)前患者的免疫系統(tǒng)更加完整，只是被腫瘤操縱，進(jìn)入了明顯的免疫抑制狀態(tài)[4]。這樣的話，PD-1/L1抑制劑們就不容易放空槍。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 對(duì)免疫新輔助治療來(lái)說(shuō)，大腫瘤新抗原多就是目標(biāo)啊

? ? ?? 免疫治療還可以利用手術(shù)前腫瘤體積大，新抗原多的特點(diǎn)，充分增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤免疫T細(xì)胞的活性，讓它們分散到全身，清除微小的癌癥轉(zhuǎn)移灶，這比在輔助治療時(shí)使用效果更好，優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在臨床前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[5]。如果等到手術(shù)后再來(lái)做免疫治療，隨著免疫環(huán)境的變化，這些好處可能就減弱了。

? ? ?? 從科研角度來(lái)說(shuō)，免疫新輔助治療之后再做手術(shù)，還能把手術(shù)中切除的腫瘤組織，作為進(jìn)一步抗癌研究的材料。讓免疫療法擔(dān)任新輔助治療的角色，和手術(shù)可以說(shuō)是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，在乳腺癌和黑色素瘤的治療中都已經(jīng)有了成功的先例。

不一樣的標(biāo)尺

? ? ?? 從理論優(yōu)勢(shì)到真正造?；颊撸€要經(jīng)歷臨床試驗(yàn)的千錘百煉。

? ? ?? 在早期肺癌免疫新輔助治療的臨床試驗(yàn)中，衡量試驗(yàn)成功與否的指標(biāo)，往往不是過(guò)去常用的長(zhǎng)期研究終點(diǎn)生存期（OS）和疾病無(wú)進(jìn)展生存期（DFS），而是病理學(xué)顯著緩解（major pathological response）。

? ? ?? 由于早期患者的預(yù)后相對(duì)較好，要是按著傳統(tǒng)思路，以患者長(zhǎng)期的DFS和OS數(shù)據(jù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，收集數(shù)據(jù)往往要等上好幾年，最夸張的案例，大概是長(zhǎng)春瑞濱新輔助治療的ANITA試驗(yàn)，從患者入組到結(jié)果發(fā)表，足足過(guò)了12年[6]！

? ? ? 以當(dāng)今醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)發(fā)展的步伐，12年都滄海桑田了，所以業(yè)內(nèi)專(zhuān)家普遍呼吁，把病理學(xué)顯著緩解作為評(píng)價(jià)新輔助化療效果的指標(biāo)。而這個(gè)顯著緩解，指的是切除的腫瘤和淋巴結(jié)中，癌細(xì)胞的占比低于10%[7]。

當(dāng)然，肺腺癌和肺鱗癌的顯著緩解效果也有區(qū)別，鱗癌需要相對(duì)較高的緩解程度才能實(shí)現(xiàn)獲益，但腺癌的癌細(xì)胞比例只需要降到60%左右

? ? ?? 如果達(dá)到了這個(gè)數(shù)字，就意味著新輔助治療已經(jīng)充分實(shí)現(xiàn)了術(shù)前殺滅癌細(xì)胞的目的。從過(guò)往研究來(lái)看，病理學(xué)顯著緩解比客觀緩解率（ORR）更能反映患者預(yù)后[8]，預(yù)測(cè)DFS和OS時(shí)間，也已經(jīng)有FDA認(rèn)可的先例。

? ? ?? 有了新的目標(biāo)和新的指標(biāo)，免疫新輔助治療，就將全速起航。

?篳路藍(lán)縷，披荊斬棘

? ? ?? 要說(shuō)目前免疫新輔助治療最著名的突破，肯定是約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的CheckMate-159試驗(yàn)，從ESMO 2016的驚艷亮相，到ASCO 2017的良好中期成果，再到2018年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)，論文直接登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》……

? ? ?? 這項(xiàng)試驗(yàn)的主角，是大家再熟悉不過(guò)的O藥（Nivolumab）。試驗(yàn)總共入組了21名分期在I-IIIA期，可以進(jìn)行根治手術(shù)的肺癌患者，在預(yù)定的手術(shù)前每?jī)芍茏⑸湟淮?/span>O藥（3mg/Kg）進(jìn)行新輔助治療，兩次注射后進(jìn)行手術(shù)。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不過(guò)，手術(shù)當(dāng)中看不到每一個(gè)癌細(xì)胞……

? ? ?? 試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，就是此前提到的病理學(xué)顯著緩解，此外研究者們還對(duì)切除腫瘤的基因突變情況、患者體內(nèi)的T細(xì)胞變化做了分析，畢竟免疫新輔助治療還有許多未解之謎，能獲得更多的數(shù)據(jù)肯定再好不過(guò)。

? ? ? 用研究主導(dǎo)者，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll的話說(shuō)，“我們都被驚呆了”。在手術(shù)完全切除腫瘤的20名患者中，9名患者的腫瘤已經(jīng)實(shí)現(xiàn)顯著病理學(xué)緩解，甚至有兩例腫瘤中完全見(jiàn)不到癌細(xì)胞！?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 肉眼可見(jiàn)的改變！

? ? ?? 新輔助治療的安全性也非常好，并沒(méi)有因?yàn)楦弊饔脤?dǎo)致手術(shù)延期。從手術(shù)后的隨訪來(lái)看，20名患者中只出現(xiàn)了3例復(fù)發(fā)，隨訪18個(gè)月時(shí)，患者整體的PFS率是73%，這可比歷史數(shù)據(jù)50%的復(fù)發(fā)率[9]，好看多了。

? ? ? 而手術(shù)前使用O藥，確實(shí)調(diào)動(dòng)了患者體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)入抗腫瘤免疫狀態(tài)，病理切片也證實(shí)，大量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到了腫瘤當(dāng)中。患者的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），則有望作為預(yù)估療效的生物標(biāo)記物[10]。

基本上呈現(xiàn)的是一種線性關(guān)系，突變多療效就好

? ? ?? O藥配合起現(xiàn)有的新輔助化療方案，效果就更上一層樓了。在前不久的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，專(zhuān)門(mén)針對(duì)IIIA期肺癌患者的NADIM試驗(yàn)初步結(jié)果被公布，用四個(gè)字來(lái)概括就是：史無(wú)前例。

? ? ? 這項(xiàng)在西班牙開(kāi)展的試驗(yàn)?zāi)壳肮踩虢M了46名患者，在手術(shù)前使用O藥+卡鉑+紫杉醇的方案，進(jìn)行三個(gè)周期的新輔助治療。而已經(jīng)做完手術(shù)的30名患者里，有24名實(shí)現(xiàn)了病理學(xué)顯著緩解，其中18名是完全緩解！

? ? ? 雖然由于試驗(yàn)開(kāi)展較晚，試驗(yàn)患者的PFS時(shí)間、生存期等指標(biāo)還沒(méi)成熟，但NADIM試驗(yàn)80%的病理學(xué)顯著緩解率，已經(jīng)是化療時(shí)代最好數(shù)據(jù)的三倍[11]。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 三倍！Respect，Respect，Respect！

? ? ?? 當(dāng)然，O藥的對(duì)手們也不會(huì)錯(cuò)過(guò)新輔助治療這個(gè)大舞臺(tái)，比如羅氏的PD-L1單抗Tecentriq，它的單藥治療試驗(yàn)LCMC3，設(shè)計(jì)就與此前提到的O藥單藥治療非常相似，入組患者也更多，但病理學(xué)顯著緩解率只有22%[12]。

?在聯(lián)合同樣的卡鉑+紫杉醇，進(jìn)行兩個(gè)周期的新輔助化療時(shí)，Tecentriq的病理學(xué)顯著緩解率提升到了50%，也有21.3%的完全緩解，但數(shù)據(jù)明顯沒(méi)有NADIM試驗(yàn)好看[13]。而O藥的對(duì)頭K藥，則沒(méi)有公布過(guò)多數(shù)據(jù)[14]。

? ? ?? 在單藥治療和聯(lián)合化療之外，免疫治療+免疫治療也同樣是一種思路，比如O藥+抗CTLA-4的伊匹單抗。NEOSTAR試驗(yàn)就對(duì)比了聯(lián)合免疫方案與O藥單獨(dú)使用三個(gè)周期的效果，不過(guò)31%的病理學(xué)顯著緩解率似乎低于預(yù)期[15]。

? ? ?? 戰(zhàn)火才剛剛被點(diǎn)燃，一切還有待臨床III期試驗(yàn)的考驗(yàn)，鹿死誰(shuí)手，猶未可知。

有希望，也有問(wèn)號(hào)

? ? ?? 生存期獲益有限，缺乏預(yù)估療效的手段，治療副作用導(dǎo)致手術(shù)延期，甚至治療無(wú)效使患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，這些問(wèn)題，都讓化療新輔助治療的發(fā)展之路逐漸停滯。而現(xiàn)實(shí)的困境，就是免疫新輔助治療破局的方向。

? ? ?? 當(dāng)然，機(jī)遇和挑戰(zhàn)同在。拿生物標(biāo)記物來(lái)說(shuō)，腫瘤突變負(fù)荷（TMB），在CheckMate-159試驗(yàn)中就與患者的新輔助療效有關(guān)，突變數(shù)量越多，療效就相對(duì)越好，這也符合了免疫新輔助治療利用大量新抗原的道理。

?但是治療晚期患者時(shí)有指導(dǎo)意義的PD-L1表達(dá)情況，在CheckMate-159試驗(yàn)和Tecentriq+化療的試驗(yàn)中都沒(méi)體現(xiàn)價(jià)值[13]。會(huì)不會(huì)還有其他的生化標(biāo)記物，比如T細(xì)胞亞群，等待著后續(xù)試驗(yàn)的挖掘呢？

PD-L1陽(yáng)性效果好，但是陰性也不差呢……

? ? ?? 近期《自然醫(yī)學(xué)》的一篇社論里，就對(duì)方興未艾的免疫新輔助治療提了一連串的問(wèn)題：用藥劑量是按體重算，還是直接定量？用藥次數(shù)和時(shí)機(jī)怎么把握？怎么和化療藥物或者其他免疫藥物搭配？哪些患者最適合新輔助治療[16]？

? ? ?? 比如用藥次數(shù)和時(shí)機(jī)，新輔助治療用幾個(gè)周期才性價(jià)比最高，還不耽誤手術(shù)的時(shí)間？而在免疫新輔助治療時(shí)代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制劑們，搭配化療藥、抗CTLA-4單抗、抗血管生成藥物甚至是放療，也許都是有效的。

?

微環(huán)境里群魔亂舞，PD-1抑制劑也不一定能獨(dú)撐危局

? ? ?? 即使是有了全新的方案，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也同樣需要改進(jìn)，比如評(píng)價(jià)療效的方法，就不能像過(guò)去一樣靠影像學(xué)的緩解標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，最好把T細(xì)胞亞群測(cè)定、腫瘤突變負(fù)荷這些新檢查，能做的都做了才好。

? ? ?? 而且由于新輔助治療的試驗(yàn)大多在歐美開(kāi)展，中國(guó)患者的數(shù)據(jù)目前幾乎還是空白，這就需要國(guó)內(nèi)的臨床研究迎頭趕上了。也許中國(guó)患者會(huì)像當(dāng)年對(duì)EGFR靶向藥一樣，也會(huì)受益更多呢？

長(zhǎng)風(fēng)破浪會(huì)有時(shí)，直掛云帆濟(jì)滄海。免疫治療造福早期癌癥患者的日子，相信不會(huì)太遠(yuǎn)了，對(duì)地平線上亮起的那縷曙光，奇點(diǎn)糕會(huì)翹首以待。

如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)，請(qǐng)與我司聯(lián)系！

?