▉ 前言

上一期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了T細胞進入胸腺后的第一場考核：陽性選擇。本期推送中為大家介紹T細胞在胸腺經(jīng)歷的第二場考核：陰性選擇。

通過對三十二期知識的學(xué)習(xí)，我們已經(jīng)知道“陽選階段”T細胞呈雙陽性，即T細胞表面既表達CD4也表達CD8分子。然而T細胞不是永遠保持這種狀態(tài)，那它的改變發(fā)生在何時？下面，就讓我們來學(xué)習(xí)一下

陽選過程在胸腺皮層發(fā)生，陽選階段或陽選過后，T細胞停止表達一種表面分子（CD4或CD8），而呈現(xiàn)CD8⁺T細胞或CD4⁺T細胞狀態(tài)，此時的T細胞也被稱為“單陽細胞”。該過程的確切機制還有待探索，現(xiàn)有的解釋是這取決于cTEC用于抗原提呈的MHC類型。即該抗原由MHC I提呈，T細胞則呈現(xiàn)CD8⁺狀態(tài)；由MHC II提呈，T細胞則呈現(xiàn)CD4⁺狀態(tài)。那么，大家可能會思考，與保留分子并列的另一種分子去哪了？答案是該分子表達通路下調(diào)或關(guān)閉了。

▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈

陽選成功的T細胞開始表達CCR7趨化因子受體，并從胸腺皮質(zhì)遷移到胸腺髓質(zhì)，胸腺髓質(zhì)含有大量CCR7表達（傳送門），在該處T細胞完成第二次考核，即檢測T細胞自身耐受，該過程也被稱為陰性選擇。

陰性選擇過程中，可以與MHC-多肽（自身抗原）反應(yīng)的T細胞被清除，這一點很關(guān)鍵。如果未將該類T細胞清除，將會出現(xiàn)自身免疫病，如能夠識別自身抗原的Th細胞會輔助B細胞制造抗體，對自身分子進行標記進而對機體功能造成破壞（胰島素自身免疫綜合征IAS，患者進食大量碳水化合物后，血糖升高，刺激胰島β細胞釋放胰島素以對抗升高的血糖。在某種或某些因素下，機體產(chǎn)生了針對胰島素的自身抗體，胰島素與之結(jié)合形成胰島素/胰島素抗體復(fù)合物，血漿中可發(fā)揮降糖作用的胰島素減少，在持續(xù)高血糖刺激下，胰島素β細胞進一步分泌胰島素，以對抗高血糖。此時患者可能不出現(xiàn)任何癥狀。當(dāng)胰島素/胰島素抗體復(fù)合物解離后或產(chǎn)生類似人胰島素生理作用的游離片段，血液中游離胰島素水平上升，而出現(xiàn)與血糖水平不匹配的高胰島素血癥，低血糖隨即發(fā)生。未使用外源胰島素情況下，胰島素抗體產(chǎn)生更多是由于藥物或食物誘發(fā)的?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中含有-SH的藥物容易導(dǎo)致IAS的發(fā)生。多數(shù)學(xué)者認為-SH與胰島素S-S相互作用，使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu)，觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素抗體。胰島素抗體產(chǎn)生是IAS發(fā)病關(guān)鍵。但這種變構(gòu)是可逆的，一旦停用此類藥物，胰島素抗體消失，低血糖可自行緩解。）。而在CTLs中則會直接對自身細胞展開攻擊。

▉?T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈

參與T細胞陰性選擇的有2類細胞。一種是髓質(zhì)胸腺上皮細胞（mTEC），它們是cTEC的“表親”，其自帶兩個特點支持其成為T細胞耐受“測試者”。同cTEC一樣，mTEC具有自噬功能，可將自身蛋白通過MHC II提呈。這種打破規(guī)則的提呈方式，增加了自身抗原的廣度，在陰性選擇階段可以清除大部分自身反應(yīng)輔助性T細胞。然而，除了這些所有細胞都具備的蛋白質(zhì)，還有許多蛋白質(zhì)是組織特異性的（據(jù)估計有幾千種）。這種組織特異性蛋白質(zhì)是器官、組織特性的基礎(chǔ)。例如：心肌細胞形成的蛋白質(zhì)僅屬于心臟。因此，胸腺進行的陰性選擇也應(yīng)該包含這些組織特異性蛋白質(zhì)。

《Thymic epithelial cells: antigen presenting cellsthat regulate T cell repertoire and tolerancedevelopment》

mTEC含有稱為AIRE的轉(zhuǎn)錄因子，可表達很多組織特異性抗原。最終，mTEC不僅可表達通用型蛋白質(zhì)，還可表達千種以上組織特異性蛋白質(zhì)。這樣就可避免大部分組織特異性T細胞產(chǎn)生。然而，關(guān)于組織特異性抗原表達的問題，目前還未完全明了，現(xiàn)在不確定mTEC細胞表達全部組織特異性抗原還是僅表達其中大部分。

另一種參與胸腺陰性選擇的細胞是胸腺樹突狀細胞（TDC）。TDC也具有“海星樣”外形，但其不具備遷移能力。TDC是胸腺髓質(zhì)常駐細胞，由骨髓來源前體細胞發(fā)育而來。TDC不僅可通過常用方式從胸腺獲取抗原，還可以通過“掠奪”方式從mTEC獲取MHC-多肽復(fù)合物。關(guān)于這種方式的具體作用機制，以及意義還有待研究。

經(jīng)過胸腺細胞考核，最終只有那些具有可識別cTEC MHC-多肽復(fù)合物，且不與TDC或mTEC細胞MHC-多肽復(fù)合物反應(yīng)的T細胞才能存活。

圖示陽選、陰選全景

通過考核的T細胞高水平表達TCR以及CD4或CD8共受體，但CD4和CD8分子絕不會同時表達。年輕人胸腺每天大約考核6千萬雙陽T細胞，但只有2百萬單陽T細胞順利通過考核。其余T細胞均發(fā)生凋亡，迅速被胸腺巨噬細胞吞噬。大部分學(xué)生對超過1個小時的考試無法忍受，但T細胞需要經(jīng)歷的卻是長達2周的考核。一經(jīng)“塑形”，T細胞不會再發(fā)生改變。不過，免疫學(xué)家仍未確切了解這些“畢業(yè)生”離開胸腺的方式，但猜測其通過皮質(zhì)髓質(zhì)交界經(jīng)血液進入外周組織。

▉下期預(yù)告

本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了T細胞在胸腺經(jīng)歷的第二場考核：陰性選擇。大家是否思考過，T細胞是如何在經(jīng)歷陽性選擇后又成功經(jīng)歷陰性選擇的，難道這2個過程不是相悖的嗎？下期推送中，我們將為大家提供一些思路，敬請期待。

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