▉ 前言

上一期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了免疫恢復(fù)過程中，中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞的結(jié)局。本期推送中，我們將開啟新的章節(jié)，為大家呈現(xiàn)自身耐受和MHC限制的相關(guān)知識(shí)。

https://www.reddit.com/r/biology/comments/8arjlq/immune_system_i_need_help_understanding_this/

T細(xì)胞功能強(qiáng)大，B細(xì)胞也常在T細(xì)胞的輔助下發(fā)揮更強(qiáng)作用。因此，T細(xì)胞必須經(jīng)過嚴(yán)格的訓(xùn)練，才能成為合格的戰(zhàn)士，奔赴戰(zhàn)場（這個(gè)過程有點(diǎn)像導(dǎo)盲犬培訓(xùn)，只有經(jīng)過嚴(yán)格訓(xùn)練，表現(xiàn)出色且考核合格的狗狗才能成為光榮的導(dǎo)盲犬）。

T細(xì)胞考核的關(guān)鍵點(diǎn)：

1、對自身MHC分子的識(shí)別（T細(xì)胞啟動(dòng)免疫的前提條件）

2、對機(jī)體自身抗原的耐受（篩選失敗將導(dǎo)致自身免疫病產(chǎn)生，即T細(xì)胞攻打自身健康體細(xì)胞或輔助B細(xì)胞產(chǎn)生針對自身功能分子的抗體）

https://www.guinnessworldrecords.com/news/2017/10/video-how-pups-are-trained-at-the-uks-record-breaking-guide-dogs-organisation-496965

▉?T細(xì)胞的免疫活化必須MHC抗原提呈

T細(xì)胞識(shí)別抗原一定要經(jīng)過MHC提呈，T細(xì)胞對自由狀態(tài)下抗原毫無興趣（這也是機(jī)體刻意制造的一種信息遞送機(jī)制，后文會(huì)有討論）。MHC僅可對蛋白質(zhì)抗原提呈，像多糖這類重要的半抗原無法搭載MHC的順風(fēng)車，激活T細(xì)胞反應(yīng)。（多糖結(jié)合疫苗是疫苗研發(fā)史上的創(chuàng)舉，標(biāo)志著疫苗研發(fā)由經(jīng)驗(yàn)主義向理性設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)型。詳見《從阿爾茲海默癥看疫苗百年發(fā)展》。)

多糖疫苗僅可激活T細(xì)胞非依賴B細(xì)胞免疫應(yīng)答，免疫保護(hù)效果差，無法為嬰幼兒提供保護(hù)，在成人群體保護(hù)效果也不理想。多糖結(jié)合疫苗由于有蛋白質(zhì)參與，蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物多肽可被MHC提呈，可激活輔助性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)，提高應(yīng)答級(jí)別，收獲較好保護(hù)效果。在這里，多肽被MHC提呈，激活Th細(xì)胞（助推器），B細(xì)胞BCR與多糖特異結(jié)合（彈頭），B細(xì)胞經(jīng)過Th細(xì)胞輔助，完成抗體類型轉(zhuǎn)換和親和力成熟，提高免疫水平。實(shí)驗(yàn)中，科研人員還觀察到一類可直接識(shí)別MHC提呈的糖肽中的糖類部分的T細(xì)胞（Tcarb），因此，推測這兩種識(shí)別機(jī)制可能在多糖結(jié)合疫苗免疫過程中同時(shí)存在。（詳見《多糖+載體蛋白=多糖結(jié)合疫苗》。）

▉?T細(xì)胞的免疫活化必須MHC抗原提呈

了解了T細(xì)胞免疫活化機(jī)制，就能夠正確認(rèn)識(shí)胸腺考核的重要性。胸腺是T細(xì)胞進(jìn)行“基礎(chǔ)教育”的場所，該過程也被稱為中心耐受性誘導(dǎo)（central tolerance induction）。胸腺是位于頸部下方的一個(gè)小器官。胸腺與脾臟類似，也不含輸入淋巴管。細(xì)胞通過血流進(jìn)入胸腺，但與脾臟不同，胸腺不是血液中任何物質(zhì)都接受。來自骨髓的未成熟T細(xì)胞分批進(jìn)入胸腺，第一站是胸腺中部。（關(guān)于胸腺對來自血液中物質(zhì)限制的具體機(jī)制還有待研究，因?yàn)樾叵?/span>不具備高內(nèi)皮小靜脈細(xì)胞，因此從結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上未提供可使淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入二級(jí)淋巴器官的條件。）

《Effect of Coxsackievirus B4 Infection on the Thymus:?Elucidating Its Role in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes》

T細(xì)胞由骨髓進(jìn)入胸腺時(shí)，不表達(dá)CD4、CD8、TCR等分子標(biāo)志。進(jìn)入胸腺后，T細(xì)胞遷移至胸腺外部皮質(zhì)區(qū)，開始擴(kuò)增。

圖示T細(xì)胞從骨髓進(jìn)入胸腺皮質(zhì)擴(kuò)增

此時(shí)，一部分T細(xì)胞開始基因重排，編碼TCR α和β鏈。如果重排成功，T細(xì)胞開始表達(dá)低水平T細(xì)胞受體（如CD3蛋白復(fù)合物）和CD4/CD8共受體。此時(shí)的T細(xì)胞因?yàn)橥瑫r(shí)表達(dá)CD4/CD8分子，也被稱為雙陽細(xì)胞（DP）。

隨著T細(xì)胞成為DP，另一種變化也悄然發(fā)生。T細(xì)胞成為DP前，Fas抗原表達(dá)很少或不表達(dá)，但Bcl-2高表達(dá)，此時(shí)T細(xì)胞對凋亡具有天然抗性。成為DP后，T細(xì)胞高表達(dá)Fas，低表達(dá)Bcl-2，具備了凋亡條件。此時(shí)，如果T細(xì)胞不滿足MHC限制和自身耐受任何一項(xiàng)，其將走向死亡。

MHC限制檢測過程也稱為“陽選”。胸腺皮質(zhì)表皮細(xì)胞（cTEC）作為本輪考核的主考官，它向T細(xì)胞提出的問題是：你的受體是否可以識(shí)別我表面的任一MHC分子？如果答案為“是”，T細(xì)胞順利晉級(jí)；反之，T細(xì)胞將走向凋亡（競賽就是如此殘酷，嚴(yán)格才能提升品質(zhì)）。

《Thymic epithelial cells: antigen presenting cells that regulate T cell repertoire and tolerance?development》

當(dāng)然，cTEC表面的MHC必定是與多肽結(jié)合的。cTEC用MHC I提呈細(xì)胞內(nèi)合成的多肽，用MHC II提呈細(xì)胞從胸腺外環(huán)境中攝入的多肽。然而，cTEC也可用MHC II提呈非細(xì)胞外來源多肽。（這是什么“神操作”？）

不吃飯，肚子會(huì)饑餓，資源匱乏時(shí)，細(xì)胞也會(huì)饑餓。肚子饑餓，感覺驅(qū)使我們進(jìn)食，那么細(xì)胞呢？它該怎么辦？細(xì)胞通過“自噬”來解決。細(xì)胞會(huì)將部分胞質(zhì)包裹在細(xì)胞膜內(nèi)，被溶酶體降解，降解物作為原料回收使用。此時(shí)，自噬過程產(chǎn)生的多肽將由MHC II提呈。通過自噬，cTEC增加了自身抗原提呈的廣度，T細(xì)胞也增加了“陽選”階段存活的可能（不管多肽-MHC I還是多肽-MHC II，能夠識(shí)別任一多肽-MHC的就是“對的T”）。

為何T細(xì)胞一定要識(shí)別自身MHC？一般情況下，機(jī)體是不會(huì)見到外源MHC的，除非發(fā)生如器官移植的操作。由此看來，MHC限制不是用來區(qū)分自我和非我的。那么MHC存在的意義是什么？

原來，MHC存在的意義是機(jī)體想建立一種通過MHC調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制。TCR同BCR一樣，通過基因重排產(chǎn)生多種組合，毋庸置疑，這其中包含了類似BCR一樣，可直接識(shí)別抗原的情況，為了建立基于MHC的T細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制，這種不經(jīng)MHC即可識(shí)別抗原的情況必須清除。

圖示cTEC“考核現(xiàn)場”

▉下期預(yù)告

T細(xì)胞從發(fā)育到成熟，需要經(jīng)歷胸腺的嚴(yán)格考核。本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了T細(xì)胞進(jìn)入胸腺后的第一場考核：陽性選擇，即機(jī)體篩選可識(shí)別MHC的T細(xì)胞的過程。淘汰的T細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡，這是機(jī)體建立MHC限制機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。下期推送中，我們將為大家介紹T細(xì)胞在胸腺經(jīng)歷的第二場考核，敬請期待。

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