▉ 前言

上一期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了免疫恢復(fù)過程中，iTreg細(xì)胞和TGF-β細(xì)胞因子的作用，它們作為免疫反應(yīng)的“鎮(zhèn)靜劑”，在威脅得到控制的時(shí)候，避免免疫反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)（物極必反）。本期推送中，我們將進(jìn)一步學(xué)習(xí)免疫恢復(fù)過程T細(xì)胞經(jīng)歷的變化及其作用機(jī)制。

隨著威脅的解除，APC提呈抗原數(shù)量降低，固有免疫帶動(dòng)適應(yīng)性免疫水平降低，免疫反應(yīng)得到控制。然而，僅僅控制源頭還不行，因?yàn)門細(xì)胞還處于活化狀態(tài)，面對“投降”的敵兵，如果“T將軍”率領(lǐng)的部隊(duì)還保持高昂的斗志，很容易對機(jī)體造成損傷。因此，我們接下來要做的工作是“穩(wěn)住T”。

▉CTLA-4和PD-1\PD-L1

免疫激活過程中，初始T細(xì)胞在TCR與APC的MHC-肽識別后，通過T細(xì)胞CD28分子與APC表面B7分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞活化。然而B7分子對CD28并非“情有獨(dú)鐘”，它也可以和CTLA-4結(jié)合，而且其親和強(qiáng)度是CD28的數(shù)千倍。那么，CTLA-4何許人也？

CTLA-4同CD28，均為免疫球蛋白相關(guān)受體家族成員，負(fù)責(zé)T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的各方面。在大多數(shù)T細(xì)胞表達(dá)CD28的同時(shí)，CTLA-4在初始T細(xì)胞中孕育，存儲(chǔ)于細(xì)胞內(nèi)。距離本輪T細(xì)胞活化約兩天后，CTLA-4開始由初始T細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，搶占幾乎所有的APC B7位點(diǎn)。自此，CD28“形單影只”。CTLA-4不會(huì)使初始T細(xì)胞活化，適應(yīng)性免疫逐漸關(guān)閉。“T部隊(duì)后備力量”被扼殺，那么“T部隊(duì)老將”呢？

隨著“T部隊(duì)老將”馳騁沙場，在細(xì)胞表面逐漸賦予PD-1標(biāo)志。作為PD-1的搭檔，PD-L1在多種炎性組織中表達(dá)。當(dāng)PD-1和PD-L1結(jié)合，“T部隊(duì)老將”就像喝醉了一樣，不能繼續(xù)執(zhí)行任務(wù)。（如此設(shè)計(jì)，可以避免混亂，即不會(huì)牽連其他剛打響的戰(zhàn)役，在那個(gè)戰(zhàn)場上，那里的將軍依然是英姿颯爽，奮勇殺敵。）

生物學(xué)上，CTLA-4和PD-1被稱作“免疫檢查點(diǎn)”，發(fā)揮負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用。

來源：《The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma》

腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)，腫瘤細(xì)胞和APC上，PD-L1的高異常表達(dá)，介導(dǎo)了腫瘤逃逸。近幾年，PD-1/PD-L1通路因其顯著的臨床效果、持久反應(yīng)性和低毒力得到眾多科學(xué)家的熱捧。癌癥治療中，靶向PD-1/PD-L1通路目的不是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)性，而是讓免疫系統(tǒng)保持正常活性，解除PD-1/PD-L1通路對其抑制。該方法也并非萬能，只對部分病人有效。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）上多有PD-1表達(dá)。對于CD4+TIL，Treg細(xì)胞一般PD-1表達(dá)增加，這些活化的Treg細(xì)胞預(yù)示著TME處于免疫抑制狀態(tài)。對于CD8+TIL，PD-1表達(dá)增加將導(dǎo)致其處于無能或耗竭狀態(tài)，即失去CTL功能。

同樣，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）表達(dá)PD-1，導(dǎo)致其對腫瘤細(xì)胞吞噬能力降低。在實(shí)體瘤和血液瘤，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)。

▉ 總結(jié)

PD-1/PD-L1通路在自身免疫病、病毒感染、移植免疫和腫瘤免疫中具有重要作用。

正常情況下，PD-1/PD-L1通路誘導(dǎo)、維護(hù)外周免疫耐受，對防止組織產(chǎn)生過度炎癥和自體免疫疾病具有積極意義。然而，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，PD-1/PD-L1通路抑制宿主抗腫瘤反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，具體機(jī)制如下：

1、抑制TIL活化并誘導(dǎo)其凋亡

2、抑制CTL顆粒酶和穿孔素形成

3、降低IFN-γ，IL-2，TNF-α等炎性細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)IL-10等免疫抑制因子分泌

4、使T細(xì)胞周期停滯在G0/G1期

5、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表皮化，腫瘤轉(zhuǎn)移與浸潤

來源：《PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy: clinical implications and future considerations》

▉?下期預(yù)告

本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了免疫恢復(fù)過程中，機(jī)體“穩(wěn)住T”的策略，即初始T細(xì)胞被CTLA-4“困擾”，活化T細(xì)胞受PD-1“控制”。

下期推送中，我們將繼續(xù)介紹免疫恢復(fù)過程中其他參與的免疫細(xì)胞的去向，敬請期待。

如涉及知識產(chǎn)權(quán)請與我司聯(lián)系