來源：探索干細(xì)胞
? ? ? ?近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了納武利尤單抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）的進(jìn)口注冊上市申請，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。納武利尤單抗注射液是我國批準(zhǔn)注冊的首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，對解決我國腫瘤患者臨床用藥的可及性有積極意義。
? ? ? ?PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，也是過去幾年中治療癌癥最成功的方法之一，被譽(yù)為“抗癌神藥”，連美國前總統(tǒng)卡特都為其代言。該療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。?事實(shí)上，PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)成為多種癌癥如轉(zhuǎn)移性黑素瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎細(xì)胞癌（RCC）和膀胱或尿路上皮癌的前線治療藥物。目前PD-1/PD-L1抑制劑也正接受許多其他癌癥類型的臨床試驗(yàn)，以評估其在乳腺癌、血液惡性腫瘤等癌癥治療中的作用。
?PD-1、PD-L1）/ L2抑制劑免疫療法的機(jī)制（圖片來源：Trends Mol Med）
? ? ? ?PD-1和PD-L1是受體-配體系統(tǒng)，在腫瘤微環(huán)境中它們彼此連接，從而阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-1主要在免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞上表達(dá)，而PD-L1在癌細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞上。因此，阻斷PD-1和PD-L1相互作用的抑制劑能引起T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫作用的復(fù)活，激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。臨床研究表明阻斷PD-1和PD-L1的抗體對許多晚期惡性腫瘤具有可靠的效果。抑制PD-1和PD-L1相互作用的單克隆抗體（mAb）克服了常規(guī)抗癌療法的缺點(diǎn)，并可增強(qiáng)部分T細(xì)胞功能，縮小實(shí)體腫瘤，抑制晚期腫瘤和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而全面提高患者的生存率。
? ? ? ?本文將介紹PD-1/PD-L1抑制劑在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，并對已上市的5種PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行療效分析，以及列舉國內(nèi)外正在進(jìn)行的PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)，進(jìn)而剖析整個(gè)PD-1/PD-L1產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展前景。
國外PD-1/PD-L1抑制劑的研究現(xiàn)狀?
? ? ? ??數(shù)百項(xiàng)關(guān)于抗PD-1和PD-L1單克隆抗體的臨床試驗(yàn)正在積極開展中，其中一些已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了部分針對一系列人類癌癥的抗PD-1和PD-L1單克隆抗體，并且使許多患者受益。
? ? ? ?目前，全球已經(jīng)有5種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，包括默沙東的Pembrolizumab（Keytruda?）、百時(shí)美施貴寶的Nivolumab（Opdivo?）、羅氏的Atezolizumab（Tecentriq?）、輝瑞/默克的Avelumab（Bavencio?）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi?），前兩個(gè)是PD-1抑制劑，其它是PD-L1抑制劑。
（一）國外已上市的PD-1抑制劑
縮略語：總生存期OS、無進(jìn)展生存期PFS、完全緩解CR、部分緩解PR、客觀緩解率ORR、緩解持續(xù)時(shí)間DOR、風(fēng)險(xiǎn)比HR、無復(fù)發(fā)生存率RFS、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高M(jìn)SI-H、錯(cuò)配修復(fù)缺陷 dMMR、野生型 WT、突變型 MT、腫瘤比例評分 TPS
Pembrolizumab（Keytruda?）
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適應(yīng)癥
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臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
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非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
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Keytruda+卡鉑+培美曲塞組的ORR為55%，卡鉑+培美曲塞組為29%；Keytruda+卡鉑/培美曲塞組的中位PFS為13個(gè)月，卡鉑/培美曲塞組為8.9個(gè)月；與單獨(dú)化療相比，Keytruda加化療的組合顯著改善了OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36％，HR = 0.64；DOR≥6個(gè)月的占93%；TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的中位OS分別為20.0個(gè)月（vs化療組12.2個(gè)月）、17.7個(gè)月（vs化療組13.0個(gè)月）和16.7個(gè)月（vs化療組12.1個(gè)月）
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黑色素瘤
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未達(dá)到中位OS，Yervoy組為16.0個(gè)月，Keytruda組顯著改善OS，HR=0.68，P無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；半年P(guān)FS率為46%，Yervoy組為27%；ORR為34%（CR=6%，PR=27%），Yervoy組ORR為12%（CR=1%，PR=10%）
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頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）
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ORR為16%（CR=5%，PR=11%）
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轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為29%（CR=7%，PR=22%）
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胃癌或胃食管交界處癌
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ORR為13.3%（CR=1.4%，PR=11.9%）；DOR為2.8+~19.4+個(gè)月，58%的DOR＞6個(gè)月，26%的DOR＞12個(gè)月
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經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）
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ORR為69%（CR=22%，PR=47%）；中位DOR為11.1個(gè)月
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縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）
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ORR為45%（CR=11%，PR=34%）
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MSI-H/dMMR? ? ?晚期實(shí)體瘤
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（1）結(jié)直腸癌???????ORR為36%??（2）其它實(shí)體瘤?????ORR為46%
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晚期宮頸癌
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ORR為14.3%（CR=2.6%，PR=11.7%）；91%的DOR＞6個(gè)月
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Nivolumab（Opdivo?）
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適應(yīng)癥
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臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
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非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
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非鱗非小細(xì)胞肺癌:
中位OS為12.2個(gè)月，多西他賽組9.4個(gè)月；一年生存率為51%，多西他賽組39%；ORR為19％（56/292; 4例完全緩解），多西他賽組為12％（36/290; 1例完全緩解）；中位DOR為17個(gè)月，多西他賽組為6個(gè)月；中位PFS為2.3個(gè)月，多西他賽組為4.2個(gè)月。
鱗狀非小細(xì)胞肺癌:
ORR為20％（27/135; ?1例完全緩解），多西他賽組為9％（12/137; 0例完全緩解）；一年生存率為42%，多西他賽組為24％；未達(dá)到DOR，多西他賽組為8.4個(gè)月；中位PFS為3.5個(gè)月，多西他賽組為2.8個(gè)月；與多西他賽組相比，Opdivo組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41％。
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黑色素瘤
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BRAF WT和BRAF MT轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（一線治療）
Opdivo+Yervoy組的中位PFS為11.5個(gè)月，Opdivo組為6.9個(gè)月，Yervoy組為2.9個(gè)月；Opdivo+Yervoy組ORR為50%（CR=8.9％，PR=41％），Opdivo組ORR為40%（CR=8.5％，PR=31％），Yervoy組為14%（CR=1.9％，PR=12％）
BRAF V600 WT 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（一線治療）
中位OS未達(dá)到，達(dá)卡巴嗪組為10.8個(gè)月，HR=0.42，P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中位PFS為5.1個(gè)月，達(dá)卡巴嗪組為2.2個(gè)月，HR=0.43，P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；ORR為34％（CR=4％，PR=30％），達(dá)卡巴嗪組為9％（CR=1％，PR=8％）；一年生存率為73%，達(dá)卡巴嗪組為42%?
接受全面切除淋巴結(jié)（III期）或轉(zhuǎn)移性（IV期）的黑色素瘤（輔助治療）
18個(gè)月RFS為66.4％，Yervoy組為52.7％；Opdivo組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低35％
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頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）
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一年生存率為36%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為17%；PFS的HR為0.89；ORR為13.3％，標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.8％
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腎細(xì)胞癌
?
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中/低風(fēng)險(xiǎn)的晚期腎細(xì)胞癌（一線治療）
Opdivo+Yervoy組的中位OS尚未達(dá)到，舒尼替尼為25.9個(gè)月；Opdivo+ ?Yervoy組ORR為41.6％（177/425; CR=9.4％[n = 40]，PR=32.2％[n = 137]），舒尼替尼組為26.5％（112/422; CR=1.2％[n = 5]; PR=25.4％[n = 107]）（P ?<0.0001）；Opdivo + ?Yervoy組的PFS為11.6個(gè)月，舒尼替尼組為8.4個(gè)月，HR=0.82，P值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
先前用過抗血管生成療法治療的晚期腎細(xì)胞癌
中位OS為25個(gè)月，依維莫司組為9.6個(gè)月，HR=0.73；ORR為21.5%，依維莫司組為3.9%；DOR為23.0%，依維莫司組為13.7%；長期隨訪：兩年生存率為52%（vs 42%），三年生存率為39%（vs 30%），三年中位OS為25.8個(gè)月（vs ?19.7個(gè)月）
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轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為19.6%，其中PD-L1表達(dá)≥1％的患者（31/124）ORR為15.1％，PD-L1表達(dá)<1％（22/146）的為25％；中位DOR為 10.3個(gè)月
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肝細(xì)胞癌（HCC）
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ORR為18.2％（28/154），CR=3.2％（5/154），PR=14.9％（23/154）；在PD-L1非表達(dá)者和表達(dá)者中均觀察到總體響應(yīng)；中位DOR為16.6個(gè)月，其中持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月的有91％，持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月有55％；中位響應(yīng)時(shí)間為2.8個(gè)月
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MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌
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ORR為32%（CR=2.7%，PR=30%），先前用奧沙利鉑、氟嘧啶、伊立替康治療過的患者ORR為28%（CR=1.9%，PR=26%）；DOR均未達(dá)到
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經(jīng)典霍奇金淋巴癌（cHL）
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在自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療后復(fù)發(fā)或有疾病進(jìn)展的患者，ORR為69%（CR=14%，PR=55%）；在自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）和brentuximab vedotin治療后復(fù)發(fā)或有疾病進(jìn)展的患者，ORR為66%（CR=6%，PR=60%），中位DOR為13.1個(gè)月
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?（二）國外部分在研PD-1抑制劑
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藥物
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藥廠
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臨床試驗(yàn)階段
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適應(yīng)癥
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Cemiplimab（REGN2810）
?
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再生元、
賽諾菲
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鉑類難治性宮頸癌（臨床Ⅲ期）；晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤和其他皮膚惡性腫瘤（Ⅱ期）等
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AMP-224
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阿斯利康
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Ⅰ期
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結(jié)直腸癌等
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MEDI0680（AMP-514）
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阿斯利康
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Ⅰ/Ⅱ期
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透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌等
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PDR-001
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諾華
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Ⅰ/Ⅱ期
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三重陰性乳腺癌；胰腺癌；
黑色素瘤；子宮內(nèi)膜癌等
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BCD-100
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Biocad
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌
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TSR-042
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Tesaro
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤
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JNJ-63723283
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強(qiáng)生
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Ⅰ/Ⅱ期
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多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、尿路上皮癌
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PF-06801591
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輝瑞
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤
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BI-754091
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勃林格殷格翰
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤
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（三）國外已上市的PD-L1抑制劑
Atezolizumab（Tecentriq?）
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適應(yīng)癥
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臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
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非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） ?
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中位OS為13.8個(gè)月，多西他塞組為9.6個(gè)月；一年生存率為55%，多西他塞組為41%；18個(gè)月生存率為40%，多西他塞組為27%；中位DOR為16.3個(gè)月，多西他塞組為6.2個(gè)月；ORR為14%，多西他塞組為13%；中位PFS為2.8個(gè)月，多西他塞組為4.0個(gè)月，HR=0.95
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轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為23.5%（CR=6.7%，PR=16.8%）
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Avelumab（Bavencio?）?
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適應(yīng)癥
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臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
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轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌（mMCC）
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ORR為33%（CR=11%，PR=22%）；DOR＞6個(gè)月的有86%，DOR＞12個(gè)月的有45%
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轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR＞13個(gè)星期的有30%，CR的有9%，PR的有21%；ORR＞6個(gè)月的有26%（CR＞6個(gè)月的有9%，PR＞6個(gè)月的有17%）
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Durvalumab（Imfinzi?）?
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適應(yīng)癥
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臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
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非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
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中位PFS為16.8個(gè)月，安慰劑組為5.6個(gè)月；與安慰劑組相比，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的減少48％，HR = 0.52；12個(gè)月PFS為56％，安慰劑組為35％；18個(gè)月PFS為44％，安慰劑組為27％；ORR 為26％（CR=1％、PR=25％），安慰劑組為14％（CR=0％、PR=14％）
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轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為17%（CR=2.7%，PR=14.3%），先前接受鉑類治療后的患者ORR為24%；中位DOR為6個(gè)星期
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?
（四）國外部分在研PD-L1抑制
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藥物
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藥廠
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臨床試驗(yàn)階段
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適應(yīng)癥
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M7824
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默克
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Ⅰ/Ⅱ期
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實(shí)體瘤
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CX-072
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CytomX Therapeutics
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤
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FAZ-053
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諾華
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Ⅰ期
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非小細(xì)胞肺癌，三陰性乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌等
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LY-3300054
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禮來
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Ⅰ期
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非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌
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CA-170
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Curis
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤、淋巴瘤
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
國內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑的研究現(xiàn)狀?
? ? ? ?國內(nèi)對PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)起步較晚，但目前也呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的勢頭，已經(jīng)有十多家藥廠的PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中，信達(dá)、君實(shí)和恒瑞PD-1抗體的上市申請已經(jīng)獲得了國家藥監(jiān)局受理，有望盡快上市。另外，除了已經(jīng)率先在中國上市的納武利尤單抗，其他4個(gè)已被FDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑也正在中國開展臨床試驗(yàn)，相信很快能夠得到CFDA的批準(zhǔn)，造福中國患者。
國內(nèi)在研PD-1/PD-L1抑制劑
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藥名
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藥廠
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臨床試驗(yàn)階段
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適應(yīng)癥
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靶點(diǎn)
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SHR-1210
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恒瑞醫(yī)藥
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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胃癌或胃食管交界處癌；經(jīng)二線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌；晚期肝細(xì)胞癌等
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PD-1
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JS001
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君實(shí)生物、
君盟生物
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌；晚期或復(fù)發(fā)伴EGFR敏感突變、T790M陰性非小細(xì)胞肺癌等
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PD-1
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BGB-A317
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百濟(jì)神州
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、肝細(xì)胞癌等
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IBI308
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信達(dá)生物
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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晚期的或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌等
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PD-1
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GB226
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嘉和生物
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Ⅰ/Ⅱ期
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晚期和/或復(fù)發(fā)實(shí)體瘤/淋巴瘤
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PD-1
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GLS-010
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譽(yù)衡制藥、藥明康德
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Ⅰ期
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晚期實(shí)體瘤
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PD-1
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LZM009
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麗珠醫(yī)藥
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Ⅰ期
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晚期實(shí)體瘤
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PD-1
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HX008
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翰中生物、翰思生物、康方生物
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Ⅰ期
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局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤
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PD-1
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SHR-1316
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恒瑞醫(yī)藥
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Ⅰ期
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晚期惡性腫瘤
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PD-L1
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KN035
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康寧杰瑞、思路迪生物
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Ⅰ/Ⅲ期
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晚期實(shí)體瘤；不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的膽道癌
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PD-L1
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ZKAB001
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兆科藥業(yè)
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Ⅰ/Ⅱ期
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骨肉瘤；尿路上皮癌
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PD-L1
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CS1001
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基石生物
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Ⅰ/Ⅱ期
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復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤等
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PD-L1
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BAT1306
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百奧泰生物
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Ⅰ期
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實(shí)體瘤
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PD-L1
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PD-1/PD-L1抑制劑用于聯(lián)合療法
? ? ? ?基于臨床數(shù)據(jù)，PD-1/PD-L1抑制劑已被證明是成功的免疫療法方案?？紤]到單一療法的安全性和更好的臨床活性，該領(lǐng)域正朝著新型組合療法的方向發(fā)展，如其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA-4抑制劑）、激酶抑制劑、化療藥物等與PD-1/PD-L1抑制劑組合使用。?FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PD-1抑制劑Opdivo與CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)用治療黑色素瘤。
? ? ? PD-1/PD-L1與其他檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療正處于臨床試驗(yàn)中，例如
? ?（1）用于預(yù)先靶向PD-1/LAG3實(shí)體瘤的“nivolumab+BMS-936558”I期研究（NCT01968109）；
? ?（2）用于靶向B細(xì)胞淋巴瘤中的PD-1/4-1BB的“nivolumab+urelumab”的II期研究（NCT02845323）。
激酶抑制劑，如VEGF抑制劑（貝伐單抗）聯(lián)合Nivolumab正處于I期研究（NCT01454102）。另一項(xiàng)I / II期研究（NCT02130466）正在招募使用BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用Pembrolizumab的黑素瘤和其他實(shí)體瘤患者。
總結(jié)
? ??? PD-1 / PD-L1抑制劑在過去幾年中取得了令人矚目的成就，其單獨(dú)或與其他化療或免疫治療藥物或其他方式（例如手術(shù)或放療）組合使用，可顯著提高總體生存率或治愈率。（盡管PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上對腫瘤有很強(qiáng)的治療效果，但它僅限于特定類型的癌癥，這也歸因于PD-1/PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的不充分和異質(zhì)表達(dá)。）?目前，國內(nèi)外藥企都在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目，正在研究PD-1/PD-L1抑制劑的單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。另外，對于已經(jīng)上市的幾個(gè)PD-1藥物，研究人員也在積極地進(jìn)行臨床試驗(yàn)以拓展其適應(yīng)癥，以及研究相關(guān)的聯(lián)合療法。
? ? ? 國內(nèi)藥企雖然研究起步較晚，但是國內(nèi)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)以及國際IND申報(bào)正在進(jìn)行，相信很快會(huì)有中國研制的第一個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑上市。我們也希望看到更多的患者由此獲益，共同見證PD-1的神奇療效。
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