? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?癌癥是全球主要的死亡原因，是人類(lèi)最可怕的殺手之一，2020年導(dǎo)致了接近1000萬(wàn)人的死亡。盡管癌癥仍是難以治愈的疾病，但近年來(lái)癌癥患者的生存率有了很大的提高。2020年12月10日，Nature milestone系列推出Cancer Milestones子系列文章以稱(chēng)贊二十年來(lái)在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究的一些突破，這些里程碑徹底改變了我們對(duì)癌癥的理解和治療方式。 ? ? ? ?在腫瘤中發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物II的突變 ? ? ? ?2000年，一項(xiàng)研究在遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤患者中發(fā)現(xiàn)編碼琥珀酸脫氫酶（SDH，也稱(chēng)為線粒體復(fù)合物II）亞基的基因的種系功能喪失突變。SDH 是三羧酸 (TCA) 循環(huán)的一個(gè)組成部分，在線粒體呼吸中起關(guān)鍵作用。這是首個(gè)表明編碼SDH亞基的功能喪失突變與腫瘤關(guān)聯(lián)的研究，顯示了其腫瘤抑制作用與線粒體呼吸缺陷對(duì)腫瘤形成的作用。 詳見(jiàn)《Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma》 ▉Milestone 1 腫瘤對(duì)靶向藥的耐藥途徑 ? ? ? ?2001年，研究人員發(fā)現(xiàn)一些患者對(duì)靶向抑制BCR-ABL的伊馬替尼的耐藥途徑：BCR-ABL融合基因的擴(kuò)增、過(guò)度表達(dá)；BCR-ABL發(fā)生關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)的突變，使其與伊馬替尼結(jié)合力下降。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00069-6 ? ? ? ?同年，Leland Hartwell、Tim Hunt 和 Paul Nurse 因“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/ ? ? ? ?2003年，一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)超過(guò) 900,000 名成年人的大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與所有癌癥以及特定腫瘤類(lèi)型的更高死亡率之間存在關(guān)聯(lián)。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults》 ? ? ? ?首個(gè)表觀遺傳療法 ? ? ? ?阿扎胞苷是一種 DNA 甲基化抑制劑和開(kāi)創(chuàng)性的表觀遺傳療法，于2004年，成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes》 ? ? ? ?首個(gè)抗血管生成藥物獲批 ? ? ? ?同年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)貝伐單抗（一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體）用于治療晚期結(jié)直腸癌。這是抗血管生成藥物首次獲批用于治療癌癥。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer》 ▉Milestone 2 液體活檢追蹤癌癥 ? ? ? ?Cristofanilli等人2004年發(fā)表的研究顯示，在開(kāi)始全身治療之前，患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性血液中循環(huán)上皮細(xì)胞的數(shù)量明顯高于未患乳腺癌或患有良性乳腺疾病的女性。研究人員確定了這些差異的預(yù)后價(jià)值。細(xì)胞計(jì)數(shù)高于既定閾值的患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期顯著縮短。這項(xiàng)研究首次證明循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)癌癥患者分層的臨床意義。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00070-z ▉Milestone 3 癌癥預(yù)防興起 ? ? ? ?2004年，Harper 等人的一項(xiàng)試驗(yàn)首次證明接種人乳頭瘤病毒 (HPV) 疫苗可能會(huì)降低宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00071-y ▉? Milestone 4 合成致死療法出現(xiàn) ? ? ? ?2005年，Alan Ashworth 小組與 KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 以及 Thomas Helleday 和 Nicola Curtin 小組合作進(jìn)行的兩項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，具有腫瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 突變的人類(lèi)癌細(xì)胞對(duì)聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑敏感。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00072-x ▉? Milestone 5 癌基因誘導(dǎo)衰老 ? ? ? ?同年，四個(gè)研究組研究發(fā)現(xiàn)在幾種小鼠和人類(lèi)癌前組織中存在致癌基因誘導(dǎo)的衰老。這些研究表明，致癌基因誘導(dǎo)衰老的潛在途徑取決于腫瘤組織和致癌損傷。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00073-w ▉? Milestone 6 代謝轉(zhuǎn)變并非癌癥產(chǎn)生根本原因 ? ? ? ?Warburg 認(rèn)為癌癥的起源純粹是基于代謝改變。我們今天知道，Warburg 并不完全正確：致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從根本上促進(jìn)了惡性轉(zhuǎn)化，部分是通過(guò)調(diào)節(jié)新陳代謝。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00074-9 ? ? ? ?癌癥基因組圖譜發(fā)表第一份中期分析報(bào)告 ? ? ? ?癌癥基因組圖譜（TCGA）是一個(gè)大型癌癥基因組學(xué)項(xiàng)目，旨在對(duì)來(lái)自 33 種癌癥類(lèi)型的 20,000 多個(gè)匹配的腫瘤和正常樣本的癌癥相關(guān)突變進(jìn)行編目。2008年，第一次中期分析報(bào)告了他們的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究的結(jié)果。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways》 ▉? Milestone 7 癌癥基因組測(cè)序 ? ? ? ?Ley等人于 2008 年發(fā)表了第一個(gè)癌癥全基因組序列，該序列來(lái)自一名50多歲患有急性髓性白血病的女性。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00075-8 ? ? ? ?結(jié)直腸癌類(lèi)器官 ? ? ? ?2009年，研究人員利用來(lái)源于腸隱窩的單個(gè)干細(xì)胞或單個(gè)隱窩結(jié)構(gòu)產(chǎn)生“類(lèi)器官”。腫瘤類(lèi)器官的發(fā)展促進(jìn)了許多癌癥類(lèi)型的基礎(chǔ)和臨床前研究。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal》 ▉Milestone 8 釋放免疫系統(tǒng)抵抗癌癥 ? ? ? ?CTLA-4 抗體Ipilimumab，于2010年成為首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），驗(yàn)證了 James Allison 最初提出的免疫治療方法。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00076-7 ▉Milestone 9 工程改造T細(xì)胞 ? ? ? ?過(guò)去二十年的多項(xiàng)研究表明，CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞具有臨床活性，推動(dòng)過(guò)繼細(xì)胞治療領(lǐng)域迅速發(fā)展，尤其是在B細(xì)胞惡性腫瘤中取得顯著效果。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00077-6 ? ? ? ?利用篩查降低肺癌死亡率 ? ? ? ?2011年的一項(xiàng)針對(duì)5萬(wàn)多名肺癌高危人群的研究表明，用低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查可以降低肺癌死亡率。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening》 ? ? ? ?免疫系統(tǒng)清除衰老細(xì)胞 ? ? ? ?同年，一項(xiàng)研究引入了“衰老監(jiān)測(cè)”的概念，其中癌前衰老肝細(xì)胞被腫瘤抗原導(dǎo)向的免疫反應(yīng)清除。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development》 ▉ Milestone 10 癌癥的表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素 ? ? ? ?2012年，兩項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究揭示了兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中存在影響組蛋白 H3 基因的突變。進(jìn)一步的研究證實(shí)，某些兒科腫瘤通常包含H3基因的雜合錯(cuò)義突變。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00078-5 ▉Milestone 11 腫瘤細(xì)胞克隆的多樣性? ? ? ? ?同年，Gerlinger等人直接證明實(shí)體瘤內(nèi)的多個(gè)遺傳相關(guān)亞克隆及其系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。這項(xiàng)研究推動(dòng)了對(duì)腫瘤的認(rèn)知轉(zhuǎn)變——從線性癌癥進(jìn)化到樹(shù)狀癌癥進(jìn)化。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00079-4 ? ? ? ?單個(gè)腫瘤細(xì)胞的全長(zhǎng)單細(xì)胞 mRNA 測(cè)序 ? ? ? ?Smart-seq 是一種從單細(xì)胞生成高覆蓋率轉(zhuǎn)錄組的方法，用于分析黑色素瘤患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全長(zhǎng)信使 RNA 轉(zhuǎn)錄組。該研究開(kāi)啟了對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄組分析的可能性。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells》 ? ? ? ?代謝物消耗可以具有抗腫瘤作用 ? ? ? ?2012年的一項(xiàng)研究表明，缺乏 p53 的細(xì)胞對(duì)絲氨酸消耗非常敏感，因此表明通過(guò)飲食改變或藥理學(xué)方法去除這種氨基酸可能具有治療 p53 缺陷腫瘤的治療潛力。 ? ? ? ?（Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells） ▉? Milestone 12 靶向Undruggable靶點(diǎn) ? ? ? ?由于在識(shí)別 RAS 抑制劑方面缺乏成功，許多人稱(chēng) RAS 無(wú)法成藥。然而 Kevin Shokat 的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了 KRAS G12C 突變體的抑制劑，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中最普遍的 RAS 突變之一。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00080-x ▉? Milestone 13 腸道菌群對(duì)腫瘤治療的影響 ? ? ? ?Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小組的兩項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究闡明了腸道微生物群可能通過(guò)免疫系統(tǒng)影響宿主對(duì)癌癥治療的反應(yīng)。 ? ? ? ?癌癥大爆炸理論 ? ? ? ?2015年的一項(xiàng)結(jié)直腸癌基因組學(xué)研究提出了一種腫瘤進(jìn)化模型，其中腫瘤生長(zhǎng)主要由早期的突變“大爆炸”驅(qū)動(dòng)，該“大爆炸”產(chǎn)生大量克隆，且未受到嚴(yán)格的選擇作用。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《A Big Bang model of human colorectal tumor growth》 ? ? ? ?在健康組織中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)突變 ? ? ? ?同年，對(duì)來(lái)自 4 個(gè)個(gè)體的 243 份暴露在陽(yáng)光下的健康皮膚的活檢進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果表明體細(xì)胞突變的負(fù)擔(dān)很高，包括已知會(huì)導(dǎo)致皮膚癌的突變。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin》 ? ? ? ?FDA 批準(zhǔn)納武單抗和伊匹單抗治療BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 ? ? ? ?2015年，F(xiàn)DA 宣布加速批準(zhǔn)首個(gè)免疫療法組合——易普利單抗（CTLA-4抗體）和納武單抗（PD-1抗體）——用于治療 BRAF 野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma》,《 Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial》 ? ? ? ?2016年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Atezolizumab治療膀胱癌，Atezolizumab 是一類(lèi)新的 PD-L1抑制劑，已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療尿路上皮癌。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer》,《Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial》 ▉? Milestone 14癌癥領(lǐng)域的AI革命 ? ? ? ?2017年，Esteva等人在計(jì)算機(jī)視覺(jué)應(yīng)用于癌癥檢測(cè)領(lǐng)域發(fā)表具有里程碑意義的研究。 ? ? ? ?詳見(jiàn) https://www.nature.com/articles/d42859-020-00082-9 ? ? ? ?FDA 批準(zhǔn) pembrolizumab 用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤 ? ? ? ?2017年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) pembrolizumab（一種 PD-1 單克隆抗體）用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤。這是首次批準(zhǔn)僅基于腫瘤基因組學(xué)而非腫瘤起源的治療方法。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication》,《Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade》 ? ? ? ?FDA 批準(zhǔn) enasidenib 治療急性髓系白血病 ? ? ? ?同年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) enasidenib 用于成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病患者。該藥物是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的突變異檸檬酸脫氫酶 2 抑制劑，通過(guò)阻斷代謝物 2-羥基戊二酸的生成來(lái)促進(jìn)細(xì)胞分化（而不是細(xì)胞死亡）。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia》, 《Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia》 ? ? ? ?James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制負(fù)免疫調(diào)節(jié)來(lái)治療癌癥”而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 ? ? ? ?針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤 B 細(xì)胞成熟抗原的 CAR T 細(xì)胞療法 I 期臨床試驗(yàn) ? ? ? ?2019年，針對(duì) B 細(xì)胞成熟抗原的 CAR T 細(xì)胞療法 (bb2121) 的 I 期臨床試驗(yàn)顯示出可接受的毒性特征和復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的抗腫瘤活性跡象。該試驗(yàn)和其他試驗(yàn)表明使用 CAR T 細(xì)胞靶向 CD19 以外的抗原的臨床效用。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》 ? ? ? ?全基因組的泛癌分析 ? ? ? ?2020年，ICGC/TCGA 全基因組泛癌分析項(xiàng)目報(bào)告了全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和對(duì) 38 種腫瘤類(lèi)型的 2,600 多個(gè)腫瘤-正常組織對(duì)的綜合分析。 ? ? ? ?詳見(jiàn)《Pan-cancer analysis of whole genomes》 ? ? ? ?靶向 CD19 的 CAR NK細(xì)胞治療 CD19 陽(yáng)性淋巴腫瘤的 I/II 期臨床試驗(yàn) ? ? ? ?一項(xiàng)針對(duì) 11 名復(fù)發(fā)或難治性 CD19 陽(yáng)性癌癥患者的 I/II 期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者對(duì)靶向 CD19 的 CAR 自然殺傷 (NK) 細(xì)胞有反應(yīng)，并且?guī)缀鯖](méi)有顯示出主要的毒性作用。該試驗(yàn)說(shuō)明了 CAR 表達(dá)對(duì)非 T 細(xì)胞的治療潛力，并表明基因工程同種異體 NK 細(xì)胞可用作“不用定制”癌癥療法。 ? ? ? ?詳見(jiàn) 《Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors》 ▉? 結(jié)語(yǔ) ? ? ? ?近十年來(lái)，人們對(duì)癌癥的理解以驚人的速度進(jìn)步。支持腫瘤發(fā)展的遺傳學(xué)(milestones 7,11)和表觀遺傳學(xué)(milestone 10)的異常變化被接連地發(fā)現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞為了打破細(xì)胞固有的(milestones 5,6)、組織特異的增殖屏障并惡性遷移到其他位點(diǎn)，而采用的適應(yīng)性改變被更深入地認(rèn)識(shí)。在腫瘤細(xì)胞所處的組織和由微生物建立的微環(huán)境 (milestone 13)中，人們能以前所未有的規(guī)模和分辨率描述癌細(xì)胞。 ? ? ? ?這些新的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了新療法的產(chǎn)生發(fā)展，尤其是免疫療法(milestones 8,9)。與手術(shù)、化療、放療和不斷發(fā)展壯大的靶向治療(milestones 4,12)一道，免疫療法目前是癌癥治療的重要組成部分。 ? ? ? ?我們希望這些里程碑能夠激發(fā)人們對(duì)癌癥研究的熱情。我們期待解決目前研究尚不足的癌癥分型問(wèn)題的新方法。期待對(duì)腫瘤耐藥(milestone 1)和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移（導(dǎo)致多數(shù)癌癥患者死亡的過(guò)程）的理解進(jìn)一步深入。也希望技術(shù)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生新而有效的癌癥檢測(cè)和監(jiān)控策略(milestones 2,14)。從預(yù)防(milestone 3) 到診斷治療，我們必須保證沒(méi)有一個(gè)癌癥患者被落下。 ? ? ??如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
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