? ? ? ?來源：藥明康德 ? ? ? ?在抗癌療法開發(fā)領(lǐng)域，RAS和p53蛋白是兩個“臭名昭著”的靶點。一方面，出現(xiàn)在這兩個蛋白上的突變在癌癥患者中最為常見；另一方面，RAS和p53又都是“不可成藥”靶點，傳統(tǒng)的小分子藥物很難有效靶向RAS或p53，直到最近幾年，針對KRAS G12C突變體開發(fā)的小分子靶向療法才獲得突破。 ? ? ? ?今日，在頂尖科學(xué)期刊《科學(xué)》和Science Immunology上發(fā)布的兩項最新研究中，由約翰-霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）學(xué)者領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊成功開發(fā)出靶向RAS和p53突變體的雙特異性抗體療法。它們能夠識別攜帶RAS基因突變或者TP53基因突變的腫瘤細(xì)胞，并且激發(fā)T細(xì)胞消滅攜帶這些突變的腫瘤細(xì)胞。業(yè)界專家表明，這是一個令人興奮的突破，《科學(xué)》雜志也為這兩項研究專門發(fā)表了新聞報道。 ? ? ? ?雙特異性抗體是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點之一，通常的單克隆抗體只能與一個抗原結(jié)合，而雙特異性抗體能夠與兩個不同的抗原結(jié)合，從而擴(kuò)展抗體的功能。其中一種重要類型被稱為T細(xì)胞接合器（T cell engager）。這種雙特異性抗體的一端與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合，另一端與能夠激活T細(xì)胞的T細(xì)胞受體（通常為CD3）相結(jié)合，從而將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，激活它們殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，大多數(shù)T細(xì)胞結(jié)合器靶向的是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白，而RAS和p53蛋白都是細(xì)胞內(nèi)蛋白，那么研究人員又是如何做到用雙特異性抗體來靶向它們的呢？ ▲雙特異性抗體通過激活T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的示意圖（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?原來，雖然RAS和p53是細(xì)胞內(nèi)蛋白，但是它們在細(xì)胞內(nèi)被降解后生成的多肽片段能夠與人類白細(xì)胞抗原（HLA）蛋白構(gòu)成復(fù)合體，并且在細(xì)胞表面呈現(xiàn)。在癌細(xì)胞中，攜帶突變RAS和p53多肽片段的HLA復(fù)合體是腫瘤特異性新抗原（neoantigen）的一種。如果能夠針對這種新抗原開發(fā)靶向療法，那么就能夠有選擇性地靶向只攜帶RAS或p53突變體的腫瘤細(xì)胞。 ? ? ? ?研究人員首先使用噬菌體展示技術(shù)（phage display）篩選能夠與攜帶RAS和p53突變體多肽片段的HLA復(fù)合體結(jié)合的抗體片段，并且成功發(fā)現(xiàn)能夠特異性識別這些HLA復(fù)合體的抗體單鏈可變區(qū)片段（single-chain variable fragment，scFv）。這是一種將抗體的重鏈（VH）和輕鏈（VL）的可變區(qū)連接在一起的融合蛋白。他們的研究同時發(fā)現(xiàn)，雖然細(xì)胞表面存在呈現(xiàn)RAS和p53突變體多肽的HLA復(fù)合體，但是它們的水平非常低，每個細(xì)胞上表達(dá)的復(fù)合體數(shù)目可能不到10個，比通常抗體療法產(chǎn)生效果需要的抗原表達(dá)水平低10倍以上。那么，這樣低水平的HLA復(fù)合體能夠用來激發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)么？ ? ? ? ?研究團(tuán)隊花了超過5年的時間來測試不同結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體設(shè)計，最終發(fā)現(xiàn)一種稱為“diabody”的雙特異性抗體設(shè)計能夠成功激發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。這種雙特異性抗體沒有通?！癥”字型抗體的Fc端，而是將靶向突變蛋白的scFv和激活T細(xì)胞受體CD3的scFv連接在一起構(gòu)成一種單鏈雙特異性抗體。 ▲靶向突變HLA復(fù)合體的雙特異性“diabody”的結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?研究人員在小鼠模型中檢驗了靶向突變p53-HLA復(fù)合體的雙特異性抗體H2-scDb的抗癌活性。它們先在小鼠身上注射含有攜帶突變p53的癌細(xì)胞，6天之后，開始給小鼠輸注不同劑量的H2-scDb抗體或?qū)φ湛贵w。實驗結(jié)果顯示，H2-scDb顯著縮小了小鼠體內(nèi)的腫瘤大小，并且表現(xiàn)出良好的安全性。 ? ? ? ?在治療攜帶突變RAS蛋白的癌細(xì)胞的小鼠模型中，靶向突變RAS-HLA復(fù)合體的單鏈雙特異性抗體也減緩了腫瘤的生長速度。 ▲靶向突變p53-HLA復(fù)合體的雙特異性抗體H2-scDb在小鼠模型中顯著縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?在《科學(xué)》雜志上同時發(fā)表的評論表示，這些研究首次提供證據(jù)表明，通過構(gòu)建同時靶向CD3的雙特異性抗體，能夠靶向此前“不可成藥”的細(xì)胞內(nèi)靶點，在細(xì)胞表面表達(dá)水平極低的情況下仍然能夠激活T細(xì)胞反應(yīng)并消滅癌細(xì)胞。 ? ? ? ?誠然，這種療法在進(jìn)入臨床試驗之前還需要進(jìn)一步優(yōu)化，由于缺乏抗體的Fc區(qū)，它們的穩(wěn)定性不高，在血液中很容易被清除，導(dǎo)致患者可能需要長時間持續(xù)接受輸注來維持雙特異性抗體的有效治療濃度。然而，這兩項研究進(jìn)一步擴(kuò)展了雙特異性療法成功靶向的靶點范圍?！皩?xì)胞上表達(dá)水平很低的靶點，它們也有可能取得成功，這是重大的突破！”評論作者，德克薩斯大學(xué)的Jon Weidanz博士說。
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。 本文轉(zhuǎn)載自藥明康德（ID: WuXiAppTecChina），未經(jīng)授權(quán)不得二次轉(zhuǎn)載，如有需求請至藥明康德回復(fù)“轉(zhuǎn)載”申請轉(zhuǎn)載權(quán)限。
參考資料： [1] New immunotherapy drugs target two evasive cancer-driving proteins. Retrieved March 1, 2021, from https://www.sciencemag.org/news/2021/03/new-immunotherapy-drugs-target-two-evasive-cancer-driving-proteins. [2] Targeting cancer with bispecific antibodies. Retrieved March 1, 2021, from https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abg5568 [3] Hsiue et al, (2021). Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation. Science, DOI: 10.1126/science.abc8697. [4] Douglass et al, (2021). Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.abd5515. |
