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來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)???? 發(fā)布時(shí)間：2018-6-21

? ? ?6月15日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抗體藥物PD-1抑制劑Opdivo在中國(guó)上市，用于治療成人的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[1]。

? ? ? 中國(guó)正式邁入免疫治療時(shí)代，這絕對(duì)是會(huì)載入史冊(cè)的一天。

? ? ? 同樣值得銘記的，還有華人科學(xué)家陳列平，他在免疫檢查點(diǎn)抑制劑機(jī)制的闡述和臨床研究中做出重大貢獻(xiàn)，厥功至偉。

? ? ? 今天我們要介紹的是另一個(gè)華人科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得的重要成果。

? ? ? 本周二，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然免疫學(xué)》刊登了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭（rui）教授課題組的重要研究成果[2]。他們的研究成果在一定程度上解釋了為什么有些患者對(duì)目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不響應(yīng)；更重要的是，他們的研究成果有望大幅擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑適用的患者群體。本研究的第一作者是張清博士。

? ? ? 伴隨研究論文同期發(fā)表的評(píng)論性文章給予該研究非常高的評(píng)價(jià)，“檢查點(diǎn)抑制劑：自然殺傷（NK）細(xì)胞登場(chǎng)了”[3]。

? ? ? 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生，徹底改變了癌癥的治療方式。然而，醫(yī)生與科學(xué)家現(xiàn)在面臨的問(wèn)題是，當(dāng)前的免疫檢查點(diǎn)只能照顧到一小部分患者，大部分患者不能從中獲益。這表明，腫瘤還有其他的抑制免疫系統(tǒng)的手段沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。

? ? ? TIGIT（Tcell Ig and ITIM domain）就是其中一個(gè)新興的NK和T細(xì)胞共有的抑制性受體[4]，腫瘤表面高表達(dá)的CD155一旦與NK和T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，它們對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用就被抑制[5]。

CD155與TIGIT一結(jié)合NK細(xì)胞和T細(xì)胞全歇菜

? ? ? ?近兩年，已有臨床前研究表明，阻斷TIGIT與CD155的結(jié)合，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞的耗竭，并抑制腫瘤的生長(zhǎng)[6]。因此開(kāi)發(fā)靶向TIGIT的檢查點(diǎn)抑制劑或許可以彌補(bǔ)目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不足。

? ? ? ?不過(guò)，擺在科學(xué)家面前的問(wèn)題是，靶向TIGIT的檢查點(diǎn)抑制劑抗癌背后的機(jī)制目前還模糊不清，這是開(kāi)展臨床研究的絆腳石。

? ? ? 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組就解決了這個(gè)問(wèn)題。

-NK的活性被腫瘤利用TIGIT壓制了

? ? ? ??之前就有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，T細(xì)胞表面的TIGIT表達(dá)是升高的[6]。

? ? ? ?在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周邊的NK細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)的NK細(xì)胞表面的TIGIT更多。但是，對(duì)于同一個(gè)癌癥患者而言，腫瘤周邊的殺傷性T細(xì)胞與腫瘤內(nèi)的殺傷性T細(xì)胞在TIGIT的表達(dá)上，沒(méi)有顯著的差異。

? ? ? ?在腸癌、乳腺癌等4種癌癥模型中，大量的殺傷性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞表面布滿(mǎn)了PD-1或CTLA-4，這很正常，意味著這些T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，被腫瘤壓制了。

? ? ? ?只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4。大部分NK細(xì)胞表面是TIGIT，它們產(chǎn)生的γ干擾素、腫瘤壞死因子等抗癌因子的能力顯著下降，還表現(xiàn)出凋亡的狀態(tài)。這就意味著，PD-1抗體或CTLA-4抗體治療，有可能不能恢復(fù)大多數(shù)的NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

? ? ? ?那要如何拯救NK細(xì)胞?

-干掉TIGIT，就能恢復(fù)NK細(xì)胞活力

? ? ? 既然TIGIT與NK細(xì)胞的耗竭和腫瘤的進(jìn)展如此相關(guān)，那么干掉TIGIT能拯救NK細(xì)胞嗎？

? ? ? 于是研究人員把黑色素瘤細(xì)胞注射到Tigit基因缺失（所有細(xì)胞都不表達(dá)TIGIT了）的小鼠體內(nèi)，效果很神奇。與Tigit基因正常的小鼠相比，只有非常少的Tigit缺陷小鼠出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移，Tigit缺陷小鼠的總體生存率顯著延長(zhǎng)。

? ? ? 他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子變多了，只有非常少的殺傷性T細(xì)胞表面有PD-1，絕大部分的NK細(xì)胞也在大量表達(dá)CD107a、腫瘤壞死因子等抑癌因子。

-看來(lái)真是TIGIT在搗亂！

? ? ? 由于這種系統(tǒng)性的干掉TIGIT，導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞里面也沒(méi)有TIGIT了，所以這種良好的抗癌效果與NK細(xì)胞真的有關(guān)么？可別是NK細(xì)胞“狐假虎威”了。

? ? ? 為了解決這個(gè)問(wèn)題，他們又想了一招。只把NK細(xì)胞里面的Tigit基因敲掉，T細(xì)胞里面的繼續(xù)保留。

? ? ? 讓研究人員欣喜的是，這種小鼠模型的生存期也是顯著延長(zhǎng)的 。

? ? ? 與此同時(shí)，研究人員還構(gòu)建了T細(xì)胞缺陷的小鼠，他們發(fā)現(xiàn)，即使是沒(méi)有T細(xì)胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的耗竭，延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度，縮小腫瘤的體積。

? ? ? 上面的現(xiàn)象說(shuō)明什么呢？說(shuō)明解除腫瘤利用TIGIT對(duì)NK和T細(xì)胞的抑制后，NK細(xì)胞在抗癌大業(yè)中確確實(shí)實(shí)發(fā)揮了重要的作用。而且就算沒(méi)有T細(xì)胞，NK照樣可以抗癌，完全可以不依賴(lài)T細(xì)胞。

? ? ? 讓研究人員意外的是，NK細(xì)胞帶來(lái)的驚喜遠(yuǎn)不止如此。

? ? ??他們還發(fā)現(xiàn)，特異性的去掉NK細(xì)胞里面的Tigit基因后，解放的不僅僅是NK細(xì)胞，腫瘤里面表達(dá)PD-1?的殺傷性T細(xì)胞也顯著減少。這說(shuō)明，NK細(xì)胞的耗竭會(huì)帶動(dòng)殺傷性T細(xì)胞的耗竭，解放了NK細(xì)胞，同時(shí)也就解放了殺傷性T細(xì)胞。

? ? ? 原來(lái)我們一直認(rèn)為TIGIT抗體直接逆轉(zhuǎn)了殺傷性T細(xì)胞的耗竭，現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)，這個(gè)過(guò)程可能是通過(guò)NK細(xì)胞完成的！

? ? ? ?緊接著，研究人員用靶向TIGIT的抗體試了試，發(fā)現(xiàn)用TIGIT抗體阻斷TIGIT之后，腫瘤體積縮小，生存期顯著延長(zhǎng)。大部分NK細(xì)胞都在正常表達(dá)γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強(qiáng)抗癌能力因子。這意味著，腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞的耗竭，被TIGIT抗體逆轉(zhuǎn)了。

? ? ? ????同時(shí)，殺傷性T細(xì)胞的抗癌能力也恢復(fù)了，γ干擾素、腫瘤壞死因子等的產(chǎn)生也正常了。這意味著，TIGIT抗體不僅能恢復(fù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，還能恢復(fù)殺傷性T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。??

? ? ? 一箭雙雕啊。TIGIT抗體簡(jiǎn)直帥爆了！?

? ? ? ?沒(méi)有NK的話，耗竭的T細(xì)胞也救不過(guò)來(lái)了

? ? ? ?上面研究人員已經(jīng)證實(shí)了，沒(méi)有T細(xì)胞的情況下，NK細(xì)胞可以正常干活。鑒于TIGIT在NK和T細(xì)胞上都有，那么如果沒(méi)有NK細(xì)胞，TIGIT抗體還能起效嗎？

? ? ? ?為了明確這里面的關(guān)系。研究人員又不辭辛苦地設(shè)計(jì)了沒(méi)有NK細(xì)胞的小鼠模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)消除小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞之后，注射到小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細(xì)胞很快就發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，大量殺傷性T細(xì)胞表達(dá)PD-1，處于耗竭狀態(tài)，只有很少的殺傷性T細(xì)胞還能分泌抗癌因子。

? ? ? 讓研究人員吃驚的是，沒(méi)了NK細(xì)胞，用TIGIT抗體不好使了，沒(méi)了抗癌效果，甚至使用PD-1抗體抗癌效果也不好了，即使二者聯(lián)用也不行。

? ? ? 這就糟了！原來(lái)殺傷性T細(xì)胞的抗癌效果如此依賴(lài)于NK細(xì)胞。

? ? ? ?這是不是在一定程度上解釋了有些患者在使用PD-1/PD-L1抗體后，卻沒(méi)有效果呢？背后的原因，有可能是NK細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，但是沒(méi)有被挽救，所以挽救耗竭的T細(xì)胞也就沒(méi)什么效果了。

? ? ? 總的來(lái)說(shuō)這個(gè)研究首次證實(shí)了，NK細(xì)胞在TIGIT抗體治療癌癥中的不可獲取的重要作用。明確了拯救耗竭的NK細(xì)胞的重要性。

? ? ? ?另外，還有一點(diǎn)值得強(qiáng)調(diào)的是。越來(lái)越多的研究證明，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是預(yù)測(cè)癌癥患者是否響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的重要標(biāo)志物[7，8]。TMB越大意味著腫瘤產(chǎn)生的新抗原越多，殺傷性T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的幾率就越大。而對(duì)于那些TMB很小的患者，由于新抗原很少，甚至沒(méi)有，殺傷性T細(xì)胞難以識(shí)別，所以這部分患者也很難從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中獲益。

? ? ? 巧的是，NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞是非特異性的。就癌細(xì)胞而言，NK細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞是可以不依賴(lài)于新抗原的。一旦把NK細(xì)胞也挽救回來(lái)了，即使腫瘤突變負(fù)荷低，免疫系統(tǒng)一樣可以對(duì)付腫瘤。寫(xiě)到這里你肯定意識(shí)到了田志剛、孫汭教授課題組這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的重要性。

? ? ? 如果這個(gè)研究成果這后續(xù)的臨床研究中被進(jìn)一步證實(shí)，那么很大一批原來(lái)對(duì)現(xiàn)在的免疫檢查點(diǎn)抑制劑不響應(yīng)的患者，很可能從田志剛、孫汭教授課題組這個(gè)研究中獲益。如果將TIGIT抗體與現(xiàn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，效果應(yīng)該會(huì)更上一層樓。

參考資料：

[1].http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html?from=singlemessage&isappinstalled=0

[2]. Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[3]. Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.

[4]. Yu X, Harden K, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009, 10(1): 48-57.

[5]. Bi J, Zhang Q, Liang D, et al. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59(5): 1715-1725.

[6]. Johnston R J, Compsagrar L, Hackney J A, et al. The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function[J]. Cancer Cell, 2014, 26(6): 923-937.

[7].?Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.

[8].?Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26): 2509-2520.

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