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? ? ? ?2020年7月6日，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤系Sidney Kimmel綜合癌癥研究中心的Jonathan D. Powell教授課題組在Nat Rev Cancer上發(fā)表了題為“Metabolism of immune cells in cancer”的綜述，試圖闡明癌細(xì)胞代謝和免疫代謝之間相互作用。作者認(rèn)為通過(guò)了解包括對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)在內(nèi)的各種細(xì)胞的不同代謝需求，可以選擇性調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，并對(duì)癌癥和免疫新陳代謝的評(píng)估，進(jìn)而揭示新陳代謝的治療窗口并進(jìn)行干預(yù)。

? ? ? ? 免疫檢查點(diǎn)的封閉和過(guò)繼細(xì)胞療法的成功，使免疫療法成為治療癌癥的成熟手段。細(xì)胞代謝已成為癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞維持活力和功能的關(guān)鍵因素。為了維持腫瘤間龐大的合成代謝需求，腫瘤采用了與普通體細(xì)胞不同的代謝機(jī)制。這種代謝方式可以導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈酸性，低氧，和/或耗盡了免疫細(xì)胞所需的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在這種情況下，腫瘤代謝本身就可以限制免疫檢查點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞。由于我們對(duì)免疫細(xì)胞代謝和癌癥代謝的理解在過(guò)去十年中逐漸加深，我們希望能夠闡明癌細(xì)胞代謝和免疫代謝之間相互作用。盡管有些代謝過(guò)程似乎是癌癥和免疫細(xì)胞應(yīng)答的基礎(chǔ)，但代謝異質(zhì)性和可塑性可能有助于區(qū)分兩者。因此，了解包括對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)在內(nèi)的各種細(xì)胞的不同代謝需求，可以選擇性調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。對(duì)癌癥和免疫新陳代謝的評(píng)估可以揭示新陳代謝的治療窗口并進(jìn)行干預(yù)。

? ? ? ?過(guò)去幾十年的研究表明，激活的免疫細(xì)胞可以利用多條代謝途徑幫助癌細(xì)胞生長(zhǎng)（圖1）。這種代謝適應(yīng)的融合使腫瘤微環(huán)境（TME）中的癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)。然而，我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞的代謝程序之間以及不同免疫細(xì)胞之間存在根本差異。了解這些差異可以為發(fā)現(xiàn)針對(duì)新陳代謝開(kāi)展腫瘤治療提供支持。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

? ? ? ?癌細(xì)胞具有上調(diào)葡萄糖的糖酵解分解代謝，形成乳酸鹽的能力，即使在氧氣充足的條件下（有氧糖酵解），該效應(yīng)被稱為“ Warburg效應(yīng)”，也被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志?，F(xiàn)在人們?cè)絹?lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到，癌癥的代謝也具有異質(zhì)性，癌細(xì)胞可以參與各種代謝程序以滿足生長(zhǎng)和增殖的需求，除有氧糖酵解之外，線粒體呼吸也至關(guān)重要。我們可以發(fā)現(xiàn)具有高代謝活性的癌細(xì)胞（圖1）會(huì)對(duì)TME產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗，缺氧，酸性和代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，這些代謝產(chǎn)物在濃度過(guò)高下可能具有毒性。來(lái)自TME的大量葡萄糖通過(guò)有氧糖酵解代謝，產(chǎn)生大量的乳酸和H +，從而降低了腫瘤內(nèi)的pH。也就是說(shuō)，產(chǎn)生乳酸的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之間的平衡可能取決于缺氧的程度，缺氧的程度在TME中既可以是異質(zhì)的，又可以是廣泛的。值得注意的是，在中度低氧區(qū)域，線粒體呼吸產(chǎn)生的CO2被細(xì)胞外碳酸酐酶水合，形成HCO3-和H +。因此，氧化代謝可能是TME中細(xì)胞外酸化的重要且易被忽視的來(lái)源。

? ? ? ?最近的免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)的抑制與過(guò)繼細(xì)胞療法（CAR T)在腫瘤免疫中得到廣泛應(yīng)用。例如，黑色素瘤細(xì)胞中糖酵解代謝的增加與對(duì)過(guò)繼性T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)的抗性相關(guān)。其他研究表明，腫瘤細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)（包括PD1和B7-H3）發(fā)出的信號(hào)導(dǎo)致TME中的葡萄糖消耗增加。有趣的是，實(shí)際上腫瘤酸化的直接結(jié)果就是誘導(dǎo)了免疫抑制檢查點(diǎn)相關(guān)途徑。此外，免疫檢查點(diǎn)的阻斷可以抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，恢復(fù)TME中的葡萄糖，并允許T細(xì)胞糖酵解和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。最近的一些研究表明，針對(duì)腫瘤固有代謝的特定方面，例如六胺生物合成途徑（HBP）或谷氨酰胺代謝，可以促進(jìn)免疫反應(yīng)并使腫瘤獲得對(duì)免疫檢查點(diǎn)封閉的敏感性。

? ? ? ?由于免疫治療已成為腫瘤治療的支柱，因此深入了解浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞與癌癥之間的代謝依賴性變得越來(lái)越重要。本綜述旨在討論以下基本問(wèn)題：哪些代謝程序?qū)τ趨⑴c癌癥免疫應(yīng)答的細(xì)胞亞群至關(guān)重要；這些代謝程序在TME中如何受到干擾；TME中代謝紊亂對(duì)當(dāng)前免疫治療的影響；以及如何利用代謝干預(yù)措施來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

? ? ? ?癌細(xì)胞所特有的高代謝途徑（圖1）對(duì)TME中營(yíng)養(yǎng)成分等影響較大，并可能對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生關(guān)鍵影響。癌細(xì)胞的高代謝活性和TME中紊亂的脈管系統(tǒng)都可以導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏和低氧微環(huán)境，在癌細(xì)胞與浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞之間建立代謝競(jìng)爭(zhēng)。在小鼠模型中，抗腫瘤CD4 + T細(xì)胞的葡萄糖攝取和效應(yīng)功能與癌細(xì)胞的糖酵解活性成反比。此外，對(duì)來(lái)自TCGA的黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，效應(yīng)T（Teff）細(xì)胞基因，例如CD40lg和IFNG，與HK2（糖酵解通路的限速酶）表達(dá)呈反相關(guān)。在TME細(xì)胞內(nèi)活躍的代謝程序也可能導(dǎo)致某些代謝產(chǎn)物的毒性濃度增加。TME中已報(bào)道了腺苷，犬尿氨酸，鳥(niǎo)氨酸，活性氧（ROS）和鉀的水平升高，以及酸中毒增加都會(huì)在抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

? ? ? ?TME的免疫環(huán)境由一系列不同的細(xì)胞類(lèi)型構(gòu)成（表1）。效應(yīng)細(xì)胞執(zhí)行細(xì)胞殺傷功能，無(wú)論在天然免疫還是適應(yīng)性免疫反應(yīng)中。在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的抗腫瘤細(xì)胞包括CD4 +和CD8 + Teff細(xì)胞，它們通過(guò)不同機(jī)制殺死癌細(xì)胞。CD8 + Teff細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞因子分泌直接殺死腫瘤細(xì)胞中。CD4 + T細(xì)胞包含許多細(xì)胞亞群。其中一些細(xì)胞亞群（如Th1）也具有顯著的抗腫瘤活性。這些抗腫瘤CD4 + T細(xì)胞（CD4 + conv）與免疫抑制性CD4 + T細(xì)胞（Treg）不同。盡管CD4 + conv細(xì)胞可能參與直接殺死腫瘤細(xì)胞，但它們主要通過(guò)細(xì)胞因子分泌和協(xié)助CD8 + T細(xì)胞活化來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫。抗腫瘤CD4 + conv T細(xì)胞與CD8 + Teff細(xì)胞具有相同重要的代謝特征。盡管就抗腫瘤免疫性而言，B細(xì)胞的研究較少，但B細(xì)胞也可能在TME中發(fā)揮效應(yīng)作用。重要的是，作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分，T細(xì)胞和B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生記憶細(xì)胞群，這些記憶細(xì)胞群在感染或腫瘤反應(yīng)消退后會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。CD8 +記憶T細(xì)胞（T mem）是長(zhǎng)期腫瘤控制的關(guān)鍵。先天細(xì)胞，例如自然殺傷（NK）細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞，也具有關(guān)鍵的抗腫瘤效應(yīng)功能。TME內(nèi)還有免疫抑制細(xì)胞群，包括CD4 + FOXP3 + Treg細(xì)胞，髓樣抑制細(xì)胞（MDSC），抗炎巨噬細(xì)胞和一些B細(xì)胞亞群?？乖蔬f細(xì)胞，例如腫瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），在維持TME內(nèi)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)起重要作用。

? ? ? ?CD4 + conv和CD8 + Teff細(xì)胞形成了抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞群。幼稚的T細(xì)胞在識(shí)別抗原提呈和共刺激因子的信號(hào)后，可以進(jìn)行增殖以及代謝。盡管許多早期研究說(shuō)明有氧糖酵解的上調(diào)是T細(xì)胞活化的標(biāo)志，但現(xiàn)研究表明三羧酸（TCA）循環(huán)代謝和OXPHOS上調(diào)也是CD4 + conv和CD8 + T細(xì)胞活化的關(guān)鍵。盡管TCA循環(huán)代謝在激活后24 h內(nèi)被上調(diào)，但有氧糖酵解上調(diào)更為迅速，發(fā)生在激活后6 h內(nèi)。

? ? ? ?MYC和缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的轉(zhuǎn)錄活性均受T細(xì)胞活化而上調(diào)，并促進(jìn)代謝重編程。值得注意的是，盡管HIF-1調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)的代謝，但在缺氧條件下，其活性也會(huì)因響應(yīng)T細(xì)胞活化而被誘導(dǎo)。MYC和HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性導(dǎo)致編碼促進(jìn)糖酵解的酶（例如丙酮酸激酶（PKM1），己糖激酶2（HK2）和GLUT1）相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)。糖酵解途徑中來(lái)自近端代謝產(chǎn)物的途徑也是T細(xì)胞活化和功能的組成部分（圖1）。磷酸戊糖途徑（PPP）代謝6-磷酸葡萄糖生成NADPH和5-核糖。在CD4 + T細(xì)胞激活后，進(jìn)入PPP的葡萄糖顯著增加。PPP是NADPH的主要細(xì)胞來(lái)源，也是新激活的CD8 + T細(xì)胞中脂肪酸和質(zhì)膜合成所必需。NADPH對(duì)于REDOX穩(wěn)態(tài)在增殖哺乳動(dòng)物細(xì)胞中也至關(guān)重要。激活的T細(xì)胞中的ROS水平需要進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。盡管失調(diào)的ROS水平可能具有毒性，但ROS在Teff細(xì)胞活化中起著重要作用，已被證明可促進(jìn)CD4 +和CD8 + T細(xì)胞中NFAT依賴性的IL-2表達(dá)。另一條起源于早期糖酵解反應(yīng)的途徑是HBP，是糖基化底物的主要細(xì)胞來(lái)源，它可介導(dǎo)多種蛋白質(zhì)，包括穩(wěn)定性，運(yùn)輸以及功能作用。HBP依賴于葡萄糖和谷氨酰胺的代謝，并且對(duì)它們發(fā)生反應(yīng)。由HBP產(chǎn)生的主要底物UDP-GlcNAc對(duì)于效應(yīng)CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的擴(kuò)增和功能至關(guān)重要。最后，絲氨酸-甘氨酸-一碳途徑使細(xì)胞能夠生成用于葉酸循環(huán)的絲氨酸，甘氨酸，NADPH和一碳單位。Teff細(xì)胞的增殖和功能在體外和體內(nèi)都取決于絲氨酸的充分代謝（圖1）。

? ? ? ?未代謝為乳酸或通過(guò)糖酵解途徑代謝的葡萄糖碳對(duì)Teff細(xì)胞中的TCA循環(huán)有重要作用6（圖1）。在高度增殖的細(xì)胞中，TCA循環(huán)的中間體被迅速消耗，以作為廣泛的生物分子合成的基礎(chǔ)，這一過(guò)程稱為 cataplerosis。例如，檸檬酸鹽可以輸出到細(xì)胞質(zhì)中以再生成乙酰輔酶A，用于脂質(zhì)和膽固醇的合成，這兩者對(duì)于在增生的Teff細(xì)胞中產(chǎn)生細(xì)胞膜至關(guān)重要。像癌細(xì)胞一樣，Teff細(xì)胞具有高度增殖能力，并上調(diào)特定的糖酵解程序，包括有氧糖酵解，PPP，HBP和TCA循環(huán)，以實(shí)現(xiàn)大量的細(xì)胞分裂和效應(yīng)功能。

? ? ? ?TME中的葡萄糖受限會(huì)明顯影響T細(xì)胞反應(yīng)。例如，低葡萄糖條件（0.1μmM）抑制了T細(xì)胞中糖酵解中間體磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的生成，從而破壞了體外鈣依賴性NFAT信號(hào)傳導(dǎo)。與對(duì)照相比，降低生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度可以抑制細(xì)胞外酸化率，增加耗氧率，減弱mTOR信號(hào)傳導(dǎo)并抑制兩者的效應(yīng)功能。降低的mTOR復(fù)合物1（mTORC1）信號(hào)干擾Teff細(xì)胞分化，并且在CD4 + T細(xì)胞的情況下有利于免疫抑制性Treg細(xì)胞的發(fā)展。有趣的是，在CD8 + T細(xì)胞中，雷帕霉素對(duì)mTOR的阻滯促進(jìn)了Tmem細(xì)胞的分化，這可能在維持抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。與對(duì)照培養(yǎng)基相比，葡萄糖的下降抑制了Teff細(xì)胞中關(guān)鍵效應(yīng)分子干擾素-γ（INFγ），IL-17和顆粒酶B的產(chǎn)生。原發(fā)性卵巢癌細(xì)胞條件下培養(yǎng)基中的葡萄糖限制導(dǎo)致microRNA介導(dǎo)的組蛋白甲基化酶EZH2的抑制，導(dǎo)致NOTCH信號(hào)減少，細(xì)胞因子產(chǎn)生受到抑制以及Teff細(xì)胞活力降低。

? ? ? ?在共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)增加小鼠肉瘤細(xì)胞的糖酵解能力，可以導(dǎo)致CD8 + T細(xì)胞效應(yīng)功能受到抑制。同樣，與野生型腫瘤相比，在小鼠模型中，植入過(guò)表達(dá)Hk2的黑色素瘤細(xì)胞抑制了CD4 + T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能和體內(nèi)反應(yīng)。此外，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤樣品中糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)與T細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。我們也可以通過(guò)直接操縱T細(xì)胞代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)新陳代謝平衡。例如，與對(duì)照相比，在黑色素瘤中腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞中糖酵解酶PEP羧激酶的過(guò)表達(dá)可以改善抗腫瘤反應(yīng)。

? ? ? ?線粒體呼吸也是Teff細(xì)胞代謝的關(guān)鍵。最近的研究報(bào)道，癌癥患者的T細(xì)胞（與健康對(duì)照相比）和荷瘤小鼠的腫瘤浸潤(rùn)性CD8 + T細(xì)胞（與非浸潤(rùn)性CD8 + T細(xì)胞相比）顯示線粒體質(zhì)量降低以及線粒體功能障礙。與健康對(duì)照相比，慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者外周CD8 + T細(xì)胞的線粒體受損。此外，這些患者對(duì)CAR T細(xì)胞療法的反應(yīng)程度與注入的CAR T細(xì)胞的線粒體損傷程度呈負(fù)相關(guān)。與健康供體的CD8 + T細(xì)胞相比，腎細(xì)胞癌患者的腫瘤浸潤(rùn)性CD8 + T細(xì)胞顯示線粒體動(dòng)力學(xué)和功能失調(diào)，包括線粒體ROS水平升高和超極化。這些T細(xì)胞的正常體外活化可以通過(guò)線粒體ROS清除劑或丙酮酸補(bǔ)充進(jìn)行挽救。線粒體的生物發(fā)生和功能在功能失調(diào)的腫瘤浸潤(rùn)性CD8 + T細(xì)胞的亞群（特別是耗竭性T細(xì)胞）中極為紊亂。總體而言，這些研究表明癌癥本身可以導(dǎo)致Teff細(xì)胞代謝紊亂，包括線粒體動(dòng)力學(xué)，并且癌細(xì)胞的糖酵解活性程度與浸潤(rùn)性T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能之間存在相互關(guān)系。

? ? ? ?像癌細(xì)胞一樣，高度增殖的免疫細(xì)胞（例如活化的T細(xì)胞）也依賴于氨基酸代謝來(lái)支持蛋白質(zhì)和核苷酸的合成。因此，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括SLC7A5（也稱為L(zhǎng)AT1），SLC38A1（也稱為SNAT1），SLC38A2（也稱為SNAT2）和SLC1A5（也稱為ASCT2）在T細(xì)胞激活后被高度上調(diào)。必需氨基酸必須是外源獲得。例如，亮氨酸是效應(yīng)CD8 +和CD4 + conv T細(xì)胞中mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)，效應(yīng)功能和分化所必需。活化的T細(xì)胞還可以快速代謝精氨酸，外源性精氨酸的補(bǔ)充可以改善T細(xì)胞的適應(yīng)性并增加中央Tmem細(xì)胞的生成。絲氨酸，色氨酸和半胱氨酸也是T細(xì)胞反應(yīng)的重要營(yíng)養(yǎng)成分，因此是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。色氨酸是必需氨基酸，在TME中是決定T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度和有效性的重要因素。與正常培養(yǎng)基相比，在不含色氨酸的培養(yǎng)基中，人類(lèi)T細(xì)胞的增殖和活化受到了強(qiáng)烈抑制。癌細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），MDSC，抑制性DC和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可通過(guò)吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）的酶促活性耗盡色氨酸水平，這些酶可在TME內(nèi)高水平表達(dá)。代謝途徑對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的十分重要，IDO表達(dá)與多種癌癥類(lèi)型（包括胃癌，結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤）患者的不良預(yù)后相關(guān)。

? ? ? ?在增殖細(xì)胞中，谷氨酰胺為氨基酸和核酸的合成提供氮，為T(mén)CA循環(huán)中間體提供補(bǔ)充的碳，這個(gè)過(guò)程被稱為“ anaplerosis”（圖1）。癌細(xì)胞和一些活化的免疫細(xì)胞，例如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通常富含高度谷氨酰胺。在體外刺激鼠CD4 + conv T細(xì)胞的過(guò)程中，谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A5和SLC38A1和/或SLC38A2的表達(dá)顯著上調(diào)。在MYC的驅(qū)動(dòng)下，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶（GLS）代謝為谷氨酸，在由谷氨酸脫氫酶（GLUD1）轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（αKG；也稱為2-氧戊二酸）后，谷氨酰胺可能進(jìn)入TCA循環(huán)。隨后在TCA周期中，αKG被代謝為琥珀酸鹽和富馬酸鹽。有趣的是，在谷氨酰胺受限的情況下，一些癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)換為葡萄糖引起的 anaplerosis，其中丙酮酸被丙酮酸羧化酶轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，進(jìn)入TCA循環(huán)。最近表明，在體外谷氨酰胺阻斷的條件下，效應(yīng)CD8 + T細(xì)胞也能夠上調(diào)丙酮酸羧化酶的活性。

? ? ? ?盡管通過(guò)限制培養(yǎng)基中的谷氨酰胺可以抑制分化的CD8 + Teff細(xì)胞的效應(yīng)功能和增殖，但如果在激活CD8 + T細(xì)胞的過(guò)程中限制了谷氨酰胺的利用率，它會(huì)改變向CD8+記憶表型的分化，研究表明分化作用是由αKG介導(dǎo)的。αKG和其他TCA代謝物（例如琥珀酸酯和富馬酸酯）可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程的活性，包括表觀遺傳重塑和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如HIF-1α）的穩(wěn)定性。

? ? ? ?活化的T細(xì)胞還可以重新編程脂質(zhì)代謝，上調(diào)脂質(zhì)合成和膽固醇攝取，其對(duì)細(xì)胞膜合成至關(guān)重要，并分別由轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）和SREBP2介導(dǎo)。在缺少SREBP1和SREBP2功能的活化小鼠CD8 + T細(xì)胞中，增殖，代謝重編程和抗病毒活性被顯著抑制。此外，在體外CD8 + T細(xì)胞活化和擴(kuò)增過(guò)程中，細(xì)胞膜中的膽固醇含量部分受膽固醇酯化酶乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT1）調(diào)節(jié)。在過(guò)繼轉(zhuǎn)移小鼠腫瘤模型中，Acat1基因敲除的CD8 + T細(xì)胞表現(xiàn)出增加的膜膽固醇和改善的T細(xì)胞受體聚集和信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致增殖，功能增強(qiáng)和殺傷力增強(qiáng)。

? ? ? ?與Teff細(xì)胞不同，CD8 + Tmem細(xì)胞優(yōu)先依賴OXPHOS。與CD8 + Teff細(xì)胞相比，增強(qiáng)的備用呼吸能力也是Tmem細(xì)胞的高度特征。最初研究顯示使用埃托莫西酯作為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）的抑制劑，該酶是線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)長(zhǎng)鏈脂肪酸的進(jìn)入以進(jìn)行脂肪酸β-氧化（FAO），表明FAO是Tmem中OXPHOS的主要燃料。然而，最近使用T細(xì)胞特異性Cpt1a敲除模型進(jìn)行的研究對(duì)此提出了質(zhì)疑，并證明了高劑量依托莫昔（200μm）的脫靶效應(yīng)可能是原因。

? ? ? ?TCA循環(huán)的中間體，例如αKG，琥珀酸酯和富馬酸酯，在適應(yīng)性記憶中特別重要。通過(guò)改變這些TCA代謝產(chǎn)物抑制2-氧戊二酸依賴性雙加氧酶（2OGDD）已顯示可增加CD8 + T細(xì)胞中的記憶細(xì)胞分化。盡管葡萄糖，谷氨酰胺和脂肪酸是推動(dòng)TCA循環(huán)的主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，但一系列其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（例如氨基酸和乙酸鹽）也可以進(jìn)入該循環(huán)。特別是，乙酸酯代謝正在成為CD8 + T細(xì)胞和某些癌癥類(lèi)型中乙酰輔酶A的重要來(lái)源。在線粒體中，乙酸鹽在被酰基輔酶A合成酶短鏈家族成員1（ACSS1）代謝形成乙酰輔酶A后可以進(jìn)入TCA循環(huán)。另外，乙酸鹽可以在細(xì)胞質(zhì)中通過(guò)ACSS2轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，在乙酸中它可以促進(jìn)脂肪酸合成和乙?；磻?yīng)，這對(duì)于表觀遺傳重編程和翻譯后修飾有重要意義。乙酸鹽的代謝是促進(jìn)記憶CD8 + T細(xì)胞功能的重要代謝途徑。有趣的是，在T細(xì)胞活化過(guò)程中，谷氨酰胺代謝的阻滯增加了Tmem細(xì)胞的分化，并誘導(dǎo)了乙酸代謝和相關(guān)的酶，包括ACSS1和ACSS216,85。作為靜止細(xì)胞，Tmem細(xì)胞相對(duì)于有氧糖酵解優(yōu)先依賴于OXPHOS，并且具有顯著的線粒體儲(chǔ)備，這是抗原活化后進(jìn)一步上調(diào)OXPHOS所必需。Tmem細(xì)胞可以采用幾種不同的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，以促進(jìn)這種代謝程序。

? ? ? ?盡管腫瘤具有高度異質(zhì)性，但高水平的代謝活性和相關(guān)的氧氣消耗以及功能紊亂，功能差的脈管系統(tǒng)仍會(huì)產(chǎn)生缺氧區(qū)域，中位氧飽和度水平低于2％（正常組織中值約為5％）。缺氧對(duì)Teff細(xì)胞的影響并不直接。在常氧條件下，HIF-1轉(zhuǎn)錄活性會(huì)響應(yīng)T細(xì)胞活化而被上調(diào)，因此要了解缺氧對(duì)進(jìn)一步增強(qiáng)HIF-1活性的影響，同時(shí)還要評(píng)估HIF-1的依賴效應(yīng)，具有一定的挑戰(zhàn)性。早期對(duì)CD8 + Teff細(xì)胞活化，分化和功能的體外研究表明，盡管在缺氧條件下抑制了增殖和某些細(xì)胞因子的表達(dá)，但其溶解能力，活化標(biāo)記物和存活率卻得到了改善。隨后的體內(nèi)研究表明，與暴露于環(huán)境O2張力（20％）的小鼠相比，暴露于低于大氣O2張力（8％）的小鼠中CD4 +和CD8 +脾T細(xì)胞的活化更弱。其他研究表明，體外低氧暴露會(huì)導(dǎo)致代謝物（S）-2-羥基戊二酸（S-2-HG）在細(xì)胞內(nèi)積聚，從而深刻改變CD8 + T細(xì)胞的活化和分化，抑制細(xì)胞因子的分泌和溶細(xì)胞能力。但有趣的是，在小鼠模型體內(nèi)轉(zhuǎn)移后增強(qiáng)增殖，長(zhǎng)期生存和抗腫瘤反應(yīng)。糖酵解活性通過(guò)組成性HIF-1α活性（通過(guò)有條件地敲除HIF-1調(diào)節(jié)劑Vhl來(lái)實(shí)現(xiàn)）實(shí)際上促進(jìn)了疫苗模型中長(zhǎng)效效應(yīng)記憶細(xì)胞的數(shù)量。其他工作表明，缺氧誘導(dǎo)了TME中各種細(xì)胞外切核苷酸酶CD39和CD73的表達(dá)，這些酶將TME中的ATP分解為腺苷。腺苷是A2A和A2B嘌呤能受體的配體，它們?cè)趶V泛的免疫細(xì)胞中表達(dá)，并且廣泛地具有免疫抑制作用，抑制效應(yīng)細(xì)胞功能和Teff細(xì)胞增殖。有趣的是，補(bǔ)充氧氣通過(guò)下調(diào)腺苷信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)增強(qiáng)小鼠T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。缺氧對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞的影響是一個(gè)不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域?？紤]到腫瘤中低氧區(qū)域的普及以及低氧對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的深遠(yuǎn)影響，其進(jìn)一步的研究將顯然有益于免疫治療領(lǐng)域。

? ? ? ?除腺苷外，癌細(xì)胞代謝產(chǎn)生的許多其他產(chǎn)物也會(huì)影響浸潤(rùn)的T細(xì)胞（圖1和2）。在小鼠和人CD8 + T細(xì)胞的體外研究中，TME中細(xì)胞外乳酸和H +的水平升高可以抑制T細(xì)胞增殖，存活，細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基相比，在高水平的乳酸和H +存在下，小鼠CD8 + T細(xì)胞的體外激活過(guò)程中，編碼關(guān)鍵Teff細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NFAT的基因的上調(diào)受到損害。體內(nèi)小鼠研究表明，與空載細(xì)胞相比，被Ldha敲除的小鼠黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸更少，對(duì)免疫介導(dǎo)的腫瘤排斥反應(yīng)的反應(yīng)更強(qiáng)。與對(duì)照培養(yǎng)基相比，在乳酸和H +升高的情況下激活的人效應(yīng)CD8 + T細(xì)胞中，MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)也受到嚴(yán)重破壞。? ? ? ? ? ?

? ? ? ?腫瘤中特定氨基酸的積累也可以抑制Teff細(xì)胞反應(yīng)。在這方面，研究得最好的是色氨酸代謝產(chǎn)物，尤其是犬尿氨酸，其作用是通過(guò)IDO1的活性產(chǎn)生。與對(duì)照相比，犬尿氨酸在體外引起活化CD8 + T細(xì)胞上PD1協(xié)同抑制途徑的上調(diào)。與對(duì)照相比，在用外源性犬尿氨酸處理的小鼠模型中，在腫瘤浸潤(rùn)的CD8 + T細(xì)胞上也觀察到PD1的這種上調(diào)。來(lái)自經(jīng)犬尿氨酸處理的荷瘤小鼠的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 + T細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ和TNF較少。

? ? ? ?在報(bào)道說(shuō)明癌細(xì)胞通過(guò)釋放競(jìng)爭(zhēng)性代謝物（R）-2-羥基戊二酸酯（R-2-HG）抑制T細(xì)胞活性。這種代謝物可以抑制表觀遺傳的雙加氧酶，例如組蛋白脫甲基酶，從而導(dǎo)致甲基化增強(qiáng)和轉(zhuǎn)錄修飾。由異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的人腦膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的R-2-HG在體外研究中被T細(xì)胞吸收。R-2-HG在體外干擾活化CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的增殖，T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)，NFAT活性和多胺生物合成。在IDH突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠中R-2-HG釋放入TME抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)以及T細(xì)胞遷移，增殖和細(xì)胞因子分泌。這些研究突出了TME內(nèi)癌癥代謝物和免疫功能之間的復(fù)雜相互作用（圖2）。

? ? ? 高度壞死導(dǎo)致TME中鉀的含量增加，從而限制了T細(xì)胞效應(yīng)功能。該狀態(tài)由降低的乙酰輔酶A胞質(zhì)水平介導(dǎo)，此狀態(tài)誘導(dǎo)了活化T細(xì)胞的表觀遺傳重塑，從而導(dǎo)致TME中Teff細(xì)胞功能異常。但是，這種功能障礙狀態(tài)富含T細(xì)胞干性的特征。高鉀濃度的Teff細(xì)胞在離體刺激和擴(kuò)增后產(chǎn)生的T細(xì)胞具有更高的體內(nèi)持久性，多能性和腫瘤清除能力。通過(guò)腫瘤壞死和TME固有的代謝活性產(chǎn)生T細(xì)胞抑制性代謝產(chǎn)物，是逃避腫瘤免疫的重要機(jī)制。

? ? ? ?由于NK細(xì)胞在主要組織相容性復(fù)合物I類(lèi)（MHC-I）下調(diào)（癌細(xì)胞的常見(jiàn)逃避策略）期間殺死細(xì)胞，所以它們形成了先天反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)組成成分。在體外，NK細(xì)胞的細(xì)胞因子刺激（IL-12和IL-15）后，有氧糖酵解和OXPHOS在代謝上被上調(diào)。有趣的是，在體外NK細(xì)胞刺激過(guò)程中，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)的代謝變化需要SREBP轉(zhuǎn)錄因子。在體外，SREBP活性的藥理抑制作用抑制了代謝重編程，細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，并在過(guò)繼性NK細(xì)胞小鼠模型中減少了抗腫瘤反應(yīng)。有趣的是，據(jù)報(bào)道內(nèi)源性SREBP抑制劑（例如27-羥基膽固醇）可在TME中增加，因此可能是NK細(xì)胞抑制的機(jī)制。小鼠的肺癌進(jìn)展和與腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）與腫瘤相關(guān)的NK細(xì)胞中果糖-1,6-雙磷酸酶（FBP1）表達(dá)的增加有關(guān)。FBP1是糖異生的關(guān)鍵酶，一旦激活，F(xiàn)BP1會(huì)強(qiáng)烈抑制NK細(xì)胞的糖酵解，從而導(dǎo)致功能障礙和活力降低。有趣的是，F(xiàn)BP1的藥理抑制作用足以在體外重建糖酵解代謝以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，并改善過(guò)繼細(xì)胞療法小鼠模型的抗腫瘤反應(yīng)。這些研究表明，通過(guò)FBP1抑制來(lái)挽救NK功能取決于葡萄糖代謝的恢復(fù)，因?yàn)橛?-脫氧葡萄糖（2-DG）阻斷葡萄糖代謝阻止了FBP1抑制引起的拯救。2-DG本身也導(dǎo)致NK細(xì)胞功能異常，這表明抑制葡萄糖代謝可能對(duì)NK細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。TME內(nèi)的其他代謝紊亂也可能影響NK細(xì)胞功能。例如，精氨酸水平低會(huì)損害NK細(xì)胞的增殖和IFNγ的產(chǎn)生，而缺氧會(huì)抑制細(xì)胞溶解活性。在體外研究中，人類(lèi)NK細(xì)胞激活受體（例如NKp46和NKp30）在響應(yīng)低氧或精氨酸水平較低時(shí)受到抑制。如在TME中一樣，高乳酸水平和相關(guān)的低pH值在體外研究中也抑制了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，細(xì)胞因子產(chǎn)生和NFAT信號(hào)傳導(dǎo)。最后，TME中腺苷水平升高可強(qiáng)烈抑制NK細(xì)胞效應(yīng)功能和增殖。

? ? ? ?其他先天細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和DC也會(huì)在激活時(shí)引發(fā)特定的代謝程序。在早期的體外研究中，將巨噬細(xì)胞分為炎性（M1）或免疫抑制（M2）表型，但很少有證據(jù)表明這些極化表型在體內(nèi)發(fā)揮著獨(dú)特的作用。最近發(fā)現(xiàn)了以不同轉(zhuǎn)錄狀態(tài)為特征的一系列巨噬細(xì)胞表型。也就是說(shuō)，具有炎性特征的巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。葡萄糖代謝是巨噬細(xì)胞中炎癥表型的重要方面。被Toll樣受體激動(dòng)劑激活后，這些細(xì)胞顯示出糖酵解基因的表達(dá)增加，葡萄糖攝取的高水平，乳酸的產(chǎn)生增加以及谷氨酰胺過(guò)表達(dá)。這種代謝重編程導(dǎo)致琥珀酸水平升高，從而通過(guò)穩(wěn)定HIF-1而增加了炎性細(xì)胞因子IL-1β的表達(dá)。炎性巨噬細(xì)胞還特別依賴于PPP來(lái)產(chǎn)生NADPH，13C-葡萄糖示蹤研究證實(shí)，通過(guò)激活培養(yǎng)物中的炎性表型，通過(guò)該途徑的葡萄糖路徑增加。NADPH對(duì)于產(chǎn)生高水平的ROS（作為氧化性爆發(fā)的一部分）是必需的，這是這些細(xì)胞的關(guān)鍵效應(yīng)機(jī)制。精氨酸也是促炎性“ M1”巨噬細(xì)胞功能中的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因?yàn)樵隗w外研究中，精氨酸比其他活化或“ M2”極化巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。iNOS需要精氨酸才能產(chǎn)生細(xì)胞毒性一氧化氮，這是抗腫瘤反應(yīng)的重要促炎介質(zhì)。

? ? ? ?DC是參與抗腫瘤應(yīng)答的一類(lèi)重要的抗原呈遞細(xì)胞，能夠進(jìn)行抗原交叉呈遞的腫瘤內(nèi)DC已作為這種反應(yīng)的重要組成部分。激活后，DC會(huì)成熟并允許抗原加工并呈遞給T細(xì)胞。該反應(yīng)與從OXPHOS到有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換相關(guān)，其由HIF-1α響應(yīng)體外LPS激活，并由PI3K-AKT途徑響應(yīng)Toll樣受體體外刺激介導(dǎo)。在DC激活過(guò)程中，這種轉(zhuǎn)換為糖酵解作用并遠(yuǎn)離OXPHOS的過(guò)程對(duì)于DC存活，刺激性細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及T細(xì)胞的激活至關(guān)重要。有趣的是，AMPK的藥理學(xué)激活可促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生和氧化呼吸，并足以在體外阻止DC成熟。鑒于這種對(duì)有氧糖酵解的關(guān)鍵依賴性，TME中的葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)顯著抑制DC激活和生存能力，從而限制DC促進(jìn)有效和持久性T細(xì)胞反應(yīng)的能力。

? ? ? ?免疫抑制性Treg細(xì)胞優(yōu)先依賴TCA循環(huán)和線粒體呼吸。盡管初步研究表明Treg細(xì)胞對(duì)FAO的依賴性并未說(shuō)明依托莫昔的脫靶作用，但其他研究表明，F(xiàn)AO確實(shí)支持Treg細(xì)胞中的OXPHOS，盡管不是唯一途徑。與Teff細(xì)胞相反，Treg細(xì)胞在體外顯示降低葡萄糖攝取并表達(dá)較低水平的GLUT1的表達(dá)。有趣的是，盡管糖酵解似乎并未在Treg細(xì)胞分化或長(zhǎng)壽表型中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但據(jù)我們發(fā)現(xiàn)，一部分高活性Treg細(xì)胞（稱為效應(yīng)Treg細(xì)胞）依賴于糖酵解的上調(diào)以獲得最佳功能。Treg細(xì)胞似乎具有新陳代謝的靈活性，可以在相對(duì)苛刻和異質(zhì)的條件下（例如TME）生長(zhǎng)。為此，據(jù)報(bào)道，Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOXP3通過(guò)抑制MYC（有利于OXPHOS和NAD（H）氧化）來(lái)重新編程細(xì)胞代謝。在低葡萄糖和高乳酸的條件下（例如在TME中發(fā)現(xiàn)），這些適應(yīng)作用使這些免疫抑制細(xì)胞具有代謝優(yōu)勢(shì)，從而使Treg細(xì)胞能夠在體外抵抗乳酸誘導(dǎo)的功能性和增殖性抑制（不同于Teff細(xì)胞）。在體外實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)基中的葡萄糖或谷氨酰胺缺乏（導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)αKG減少）可以改變CD4分化并促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育。

? ? ? ?與Teff細(xì)胞相似，Treg細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)尚不完全清楚。缺氧已顯示可促進(jìn)細(xì)胞因子介導(dǎo)的Treg細(xì)胞募集進(jìn)入腫瘤環(huán)境。FOXP3轉(zhuǎn)錄本實(shí)際上是響應(yīng)HIF-1α誘導(dǎo)而增加。此外，與野生型對(duì)照相比，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的Treg細(xì)胞特異性Hif1敲除細(xì)胞在小鼠模型中未能遷移到腦腫瘤中，在用二氯乙酸酯處理的Treg細(xì)胞中也觀察到糖酵解受到抑制。有趣的是，在混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)Treg細(xì)胞上腺苷受體A2A的低氧反應(yīng)性腺苷信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)了增殖，并顯著增強(qiáng)了免疫調(diào)節(jié)活性。有文獻(xiàn)報(bào)道低氧誘導(dǎo)的HIF-1α可以破壞Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性，并表明低氧可以通過(guò)直接HIF-1α與分別定義細(xì)胞亞型的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3和RORγt的直接相互作用來(lái)促進(jìn)TH17 CD4 + T細(xì)胞。

? ? ? ?TAM表型為高度免疫抑制。像Treg細(xì)胞一樣，M2巨噬細(xì)胞上調(diào)FAO和線粒體呼吸。盡管早期研究表明FAO必須在M2巨噬細(xì)胞中發(fā)揮作用，但并未考慮到CPT1A抑制劑etomoxir的脫靶作用，但由于過(guò)表達(dá)Pgc1α引發(fā)巨噬細(xì)胞而導(dǎo)致免疫抑制表型，并且抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。M2巨噬細(xì)胞以不同于炎性巨噬細(xì)胞的方式代謝氨基酸，表達(dá)高水平的精氨酸酶1（ARG1），這會(huì)消耗精氨酸并生成多胺，多胺是傷口愈合的重要介質(zhì)，但也具有高度免疫抑制作用。

? ? ? ?另一組與腫瘤相關(guān)的免疫抑制先天細(xì)胞MDSC似乎具有高代謝活性。與周?chē)腗DSCs相比，與腫瘤相關(guān)的MDSCs中有氧糖酵解和OXPHOS均上調(diào)。在另一項(xiàng)研究中，與來(lái)自相同小鼠的脾嗜中性白細(xì)胞相比，來(lái)自荷瘤小鼠脾臟的粒細(xì)胞MDSCs也顯示出有氧糖酵解和OXPHOS的增加。有趣的是，在小鼠乳腺癌模型中，MDSC的體外擴(kuò)增和在TME中的蓄積可通過(guò)用2-DG阻斷糖酵解來(lái)減弱，這很可能是由于這些細(xì)胞中的ROS水平升高所致。

? ? ? ?腫瘤中的缺氧區(qū)域與巨噬細(xì)胞的積累有關(guān)，它們?cè)诰奘杉?xì)胞中通過(guò)產(chǎn)生與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的血管生成因子，促有絲分裂因子和細(xì)胞因子來(lái)協(xié)助腫瘤的發(fā)展。此外，缺氧可促進(jìn)免疫抑制巨噬細(xì)胞表型的產(chǎn)生。缺氧可產(chǎn)生腺苷，可通過(guò)巨噬細(xì)胞上的A2A和A2B受體觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，這兩者均可增強(qiáng)免疫抑制巨噬細(xì)胞的分化和功能能力，并減弱體外炎性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放。已證明培養(yǎng)物中乳酸的升高可促進(jìn)M2表型，增加ARG1表達(dá)和多胺依賴性免疫抑制。在三陰性乳腺癌中，較高的糖酵解率顯示出促進(jìn)MDSCs，而在這些癌細(xì)胞中限制糖酵解則抑制了癌細(xì)胞中粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的分泌，并限制了MDSC的發(fā)育。有趣的是，與常氧性MDSCs相比，低氧使MDSCs趨向于具有免疫抑制性的M2樣TAM表型。這是通過(guò)HIF-1α機(jī)制引發(fā)，因?yàn)樵谛∈蠛谒亓瞿[瘤模型中，與野生型MDSC相比，Hif1a基因敲除的MDSCs顯示出腫瘤生長(zhǎng)增加。

? ? ? ?雖然可以通過(guò)抑制許多代謝途徑來(lái)減弱Teff細(xì)胞的激活，增殖和功能，但是其他屬性，例如重新刺激時(shí)的長(zhǎng)期生存力或效應(yīng)功能可能增強(qiáng)。盡管用2-DG抑制糖酵解代謝抑制了Teff細(xì)胞的產(chǎn)生，但它也使T細(xì)胞趨向于長(zhǎng)效記憶表型。有趣的是，在再次輸注用于腫瘤治療之前，在離體T細(xì)胞活化和擴(kuò)增過(guò)程中阻斷糖酵解，不僅可以提高抗腫瘤T細(xì)胞的存活率，還可以改善細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性。此外，有研究證明了該途徑在維持谷氨酰胺阻斷的CD8 + T細(xì)胞中維持代謝穩(wěn)態(tài)方面的重要性。這些發(fā)現(xiàn)可能表明一種普遍的治療策略，即阻止使用典型的代謝燃料（例如葡萄糖或谷氨酰胺）可能使某些癌癥在代謝上受到損害，但鑒于抗腫瘤性T細(xì)胞使用其他來(lái)源的能力，它們可能會(huì)在代謝方面保持完整和正常運(yùn)轉(zhuǎn)，如醋酸鹽。盡管可以通過(guò)藥理學(xué)方法將特定的代謝干預(yù)作為檢查點(diǎn)封閉的輔助手段引入，但這些靶點(diǎn)可能特別適用于CAR T細(xì)胞療法，其中可以通過(guò)遺傳手段精確定義代謝途徑。

? ? ? ?定義檢查點(diǎn)療法的代謝后果和其反應(yīng)后的代謝情況都非常有意義。在多項(xiàng)研究中，檢查點(diǎn)信號(hào)已顯示出調(diào)節(jié)代謝的作用。例如，癌細(xì)胞上PDL1的表達(dá)可以驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞中Akt-mTOR的活化和糖酵解，增加葡萄糖的攝取并增強(qiáng)與T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖的能力。人胃癌組織中T細(xì)胞中的CD155-TIGIT信號(hào)傳導(dǎo)抑制了葡萄糖的攝取，乳酸的產(chǎn)生以及糖酵解酶GLUT1和HK2180的表達(dá)。相反，與同種型處理的對(duì)照T細(xì)胞相比，共刺激途徑GITR的激動(dòng)作用廣泛提高了T細(xì)胞的代謝活性和增殖。最后，活化的人T細(xì)胞上的體外PD1和CTLA4信號(hào)抑制了與T細(xì)胞活化相關(guān)的代謝途徑，如有氧糖酵解。為此，將代謝抑制劑與檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用的前景有望提高檢查點(diǎn)封閉的療效。同樣，通過(guò)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行代謝重編程以使其更強(qiáng)大，持久的記憶細(xì)胞可能會(huì)改善其對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。最近的臨床試驗(yàn)預(yù)示了抗葉酸培美曲塞與抗PDL1免疫檢查點(diǎn)封閉的結(jié)合。除具有直接的抗腫瘤作用外，培美曲塞治療還增強(qiáng)了抗腫瘤CD8 + T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞死亡，從而觸發(fā)了免疫反應(yīng)。

? ? ? ?盡管免疫代謝的許多基礎(chǔ)已從癌癥代謝的觀察中獲悉，但很明顯，癌癥與免疫代謝重編程之間存在明顯差異。這些差異為靶向代謝提供機(jī)會(huì)，以此作為增強(qiáng)免疫療法功效的手段（圖3）。這種方法可以通過(guò)許多不同的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些措施包括靶向腫瘤代謝程序以抑制生長(zhǎng)和改變TME，靶向抑制性免疫細(xì)胞的代謝以抑制其功能以及靶向效應(yīng)細(xì)胞代謝以增強(qiáng)腫瘤殺傷力。同樣，在過(guò)繼細(xì)胞治療之前，T細(xì)胞代謝途徑的體外藥理或基因重編程也可以增強(qiáng)其功能，包括延長(zhǎng)壽命或增強(qiáng)效應(yīng)功能。

? ? ? ?未來(lái)工作應(yīng)集中于TME內(nèi)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的代謝相互依賴性。除了營(yíng)養(yǎng)消耗和可以抑制一定濃度下的免疫反應(yīng)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生之外，癌細(xì)胞還可以與TME中的其他細(xì)胞發(fā)生代謝擾動(dòng)，其中可以誘導(dǎo)并共同的代謝程序，從而有利于惡性進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，胰腺星狀細(xì)胞可以為癌細(xì)胞提供丙氨酸，并且已經(jīng)報(bào)道了骨髓基質(zhì)細(xì)胞提供半胱氨酸以促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的存活。在另一份報(bào)告中，來(lái)自癌細(xì)胞谷氨酰胺代謝的氨通過(guò)TME擴(kuò)散并觸發(fā)了與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞的自噬，這反過(guò)來(lái)又提供了蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，例如谷氨酰胺本身，以進(jìn)一步支持癌細(xì)胞代謝。重要的是要了解逃避免疫的癌癥是否以及通過(guò)何種機(jī)制選擇免疫細(xì)胞的代謝機(jī)制，并從其顯著的代謝靈活性中受益。

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