? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了補體系統(tǒng)及其激活途徑之一——旁路途徑，讓我們對補體在免疫系統(tǒng)中的作用得到了進一步的理解。除了旁路途徑以外，補體系統(tǒng)還具有其他的激活途徑，使補體得以激活并發(fā)揮其相應的作用。另外，專職性吞噬細胞也是固有免疫系統(tǒng)的一大重要武器，因此本期我們將主要圍繞這兩個問題展開。
▉凝集素激活途徑 ? ? ? ?除了經(jīng)典途徑（抗體依賴）和旁路途徑外（抗體非依賴），補體激活還有第三條途徑，即凝集素激活途徑(lectin activation pathway)，而這可能是最重要的一條激活途徑。這條途徑的核心成分是一種主要在肝臟中合成的蛋白質(zhì)，其在組織和血液中的濃度中等,這種蛋白質(zhì)被稱為甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)。凝集素是一種能與糖類分子結合的蛋白質(zhì)，而甘露糖則是一種常見于許多病原體表面的糖類分子。例如，目前已經(jīng)證實MBL可與酵母菌如白色念珠菌的、病毒如HIV-1和甲型流感病毒、細菌如沙門氏菌和鏈球菌以及寄生蟲如利士曼原蟲等結合。與此相反，MBL卻不能與健康的人體細胞和組織中的糖類結合。這就是固有免疫系統(tǒng)所用策略的一個例子：固有免疫系統(tǒng)主要針對于常見病原體表面的糖類和脂類的模式，而不是人體細胞表面的糖類和脂類。 ? ? ? ?MBL激活補體系統(tǒng)的工作方式非常簡單。在血液中，MBL與另一種被稱為MBL相關絲氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease,MASP)的蛋白質(zhì)結合。然后，當MBL捕捉到目標（如細菌表面的甘露糖）時，MASP就發(fā)揮轉(zhuǎn)化酶的功能，切開補體蛋白C3從而產(chǎn)生C3b。由于C3b在血液中含量很豐富，所有這種作用很高效。隨后C3b片段能與細菌的表面結合，啟動我們上一期講解過的補體連鎖反應并使其運行?？偠灾?/span>旁路途徑是自發(fā)的，可以看作是隨機到處爆炸的手榴彈，摧毀任何不受保護的表面；而凝集素激活途徑則可以看作“智能炸彈”，通過MBL確定目標。 圖片1：導彈
▉補體系統(tǒng)的其他功能 ? ? ? ?除了構建膜攻擊復合物(MAC)，補體系統(tǒng)還有兩個其他的功能。當C3b粘附到“入侵者”表面時，它能被血清蛋白切割產(chǎn)生一個較小的片段——iC3b。i表示這個切開的蛋白質(zhì)對于形成MAC是沒有活性的。然而，它仍然可以粘附在“入侵者”上，并以類似于抗體調(diào)理“入侵者”的方式，為其后的吞噬作用做好準備。在吞噬細胞如巨噬細胞的表面，有著補體受體并可與iC3b結合，iC3b調(diào)理的“入侵者”的結合有利于吞噬作用的發(fā)生。這是一個重要的功能，因為許多病原體都有著十分粘滑的表面，使它們難以被巨噬細胞捕獲。但是當這些光滑的“入侵者”被補體片段包住時，吞噬細胞能更好地捕獲。因此，補體的第二個功能是修飾“入侵者”的表面，調(diào)理抗原使其易被吞噬。 圖片2：調(diào)理作用 ? ? ? ?補體的第三個功能是：補體蛋白片段可充當化學趨化劑(chemoattractant)——把免疫系統(tǒng)的其他成員招募到戰(zhàn)場的化學物質(zhì)。例如，C3a和C5a分別是C3和C5在產(chǎn)生C3b和C5b時的另一個片段，這些片段并不能與“入侵者”的表面相結合，事實上，它們在組織中處于自由狀態(tài)，并發(fā)揮化學趨化劑的作用。C5a是一個對巨噬細胞十分強大的化學趨化劑，可以激活巨噬細胞，使它們變?yōu)楦袧摿Φ臍毎Ｓ腥さ氖?，C3a和C5a這類片段被稱為過敏毒素(anaphylatoxin)，因為它們能促進過敏性休克。 圖片3：過敏性休克 ? ? ? ?因此。補體系統(tǒng)是一個多功能系統(tǒng)：它可以通過形成MAC消滅“入侵者”，還可以標記“入侵者”使其被吞噬細胞消滅。此外，它可以警告其他細胞“我們正受到攻擊”并指揮它們加入戰(zhàn)場，還可以幫助它們激活。最重要的是，它能非常迅速地完成所有這些事情。
▉專職性吞噬細胞 ? ? ? ?專職性吞噬細胞(professional phagocyte)是固有免疫系統(tǒng)的第二件武器。這些細胞之所以被稱為專職性吞噬細胞，是因為它們主要通過吞噬作用得以生存。最重要的專職性吞噬細胞就是巨噬細胞和中性粒細胞，本期我們先來介紹巨噬細胞。 圖片4：巨噬細胞
▉巨噬細胞——免疫系統(tǒng)哨兵 ? ? ? ?巨噬細胞存在于你的皮膚之下，它們可以保護機體抵御那些穿過皮膚黏膜屏障并進入組織的“入侵者”。同時，我們的肺里也有巨噬細胞，它們可以幫我們抵御吸入的微生物。此外，還有一些巨噬細胞存在于腸道周圍的組織中，埋伏著等待那些被你攝入，卻逃出腸道的范圍并進入組織的微生物“入侵者”。事實上，巨噬細胞就是“哨兵”細胞，機體暴露在外界的所有區(qū)域的表面下都有它們，而這些區(qū)域正是微生物感染的主要目標。 圖片5：巨噬細胞 ? ? ? ?巨噬細胞有三種準備狀態(tài)。在組織中，巨噬細胞通常是“到處閑逛”并緩慢地增殖。在這個靜息階段，它們作為清道夫發(fā)揮功能，無論周圍有什么都要一點點地吞掉，以此保證我們的組織中沒有碎屑。在一個成年人體內(nèi)，平均每秒就有約100萬個細胞死亡，因此巨噬細胞的工作負擔還是很大的。死亡的細胞會發(fā)出“來找我”的信號，以此吸引巨噬細胞，把它們帶到足夠近的位置并讓它們識別展示在死亡細胞表面的“吃掉我”的信號。 ? ? ? ?當處于靜息狀態(tài)時，巨噬細胞的表面只表達非常少的MHCⅡ類分子，因此它們不是很擅長將抗原提呈給輔助性T細胞。這是合理的，因為它們沒有理由去提呈這些吞噬的“垃圾”。對于一般的巨噬細胞來說，生命是相當枯燥的，它們僅僅在組織中生活幾個月，卻一直在收集垃圾。 圖片6：靜息狀態(tài) ? ? ? ?然而有時候，一些靜息的巨噬細胞會收到某種信號，警告它們防御屏障已經(jīng)被滲透了，“入侵者”已經(jīng)攻入該區(qū)域。當這種情況發(fā)生時，它們就被激活（免疫學家稱之為致敏）。在這個狀態(tài)下，巨噬細胞的吞噬功能增強，同時上調(diào)MHCⅡ類分子的表達。這樣，被激活的巨噬細胞就可以發(fā)揮抗原提呈細胞的作用了。當它吞噬“入侵者”后，就可以利用其MHCⅡ類分子將“入侵者”的蛋白質(zhì)片段展示給輔助性T細胞。盡管有許多不同的信號都能致敏靜息的巨噬細胞，但研究的最透徹的是一種被稱為干擾素γ(interferon gama,IFN-γ)的細胞因子，其主要由輔助性T細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生。 圖片7：致敏狀態(tài) ? ? ? ?在致敏狀態(tài)下，巨噬細胞是很好的抗原提呈者和殺手。然而，巨噬細胞還存在一個更高級別的準備狀態(tài)——超活化狀態(tài)(hyperactivation)，當巨噬細胞收到直接來自于“入侵者”的信號時，便可以達到這種狀態(tài)。例如，脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分子就可以傳遞這種信號。脂多糖是革蘭氏陰性菌如大腸桿菌細胞壁外層的一種成分，可以被這些細菌分泌，并結合到致敏巨噬細胞表面的受體上。巨噬細胞也有甘露糖的受體，因此當巨噬細胞表面的受體與一些類似于LPS或甘露糖的“危險信號”結合時，巨噬細胞就確切地知道發(fā)生入侵了。一旦意識到這一點，巨噬細胞就會停止增殖，并專注于殺傷。在超活化狀態(tài)下，巨噬細胞的體積會變大，吞噬效率也會提高。事實上，巨噬細胞會變得如此之大、如此有吞噬性，以至于其可以吞噬像單細胞寄生蟲一樣大的“入侵者”。超活化的巨噬細胞可以分泌另一種細胞因子——腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)，這種細胞因子可以殺死腫瘤細胞和病毒感染的細胞，并輔助激活免疫系統(tǒng)的其他“戰(zhàn)士”。 圖片8：超活化狀態(tài) ? ? ? ?在超活化的巨噬細胞內(nèi)部，溶酶體的數(shù)量增加，因此被攝入的“入侵者”毀滅的過程也變得更加高效。另外，超活化的巨噬細胞內(nèi)反應性氧分子（如過氧化氫）的產(chǎn)生也有所增加。過氧化氫由于具有極強的氧化性，可以用于染發(fā)，因此你可以想象那些被吞噬的細菌的下場。最終，超活化的巨噬細胞可以將其溶酶體的內(nèi)容物“傾倒”在多細胞寄生蟲上，從而使它可以消滅那些因為體積太大而不能吞噬的“入侵者”。超活化的巨噬細胞就是一臺“殺戮機器”。 圖片9：War Machine ? ? ? ?因此，巨噬細胞是一個“多面手”，根據(jù)不同的激活水平，它可以作為清道夫、抗原提呈細胞或兇惡的殺手發(fā)揮作用。但是你不應該認為巨噬細胞有三個“檔位”，因為免疫學中的一切都沒有“檔位”，而巨噬細胞的激活狀態(tài)是一種依賴于所接受到的激活信號的類型和強度而保持的一種連續(xù)狀態(tài)。 圖片10：檔位
▉? 總結 ? ? ? ?本期我們主要介紹了補體系統(tǒng)激活的另一條途徑——凝集素激活途徑，并且認識到了除了形成MAC造成殺傷外，補體系統(tǒng)的其他功能。此外，我們還進一步了解了固有免疫系統(tǒng)的強大武器——專職性吞噬細胞中的巨噬細胞，對固有免疫系統(tǒng)的“武器庫”有了更深入的認識。那么當“入侵者”數(shù)量太多，巨噬細胞需要呼叫支援時，誰會來支援它呢？敬請期待下一期的講解！ ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,3,4,5,9,10：https://image.baidu.com 圖片6,7,8：《How the immune system works》 參考書：《How the immune system works》 ? ? ? ? ? ? ?《免疫學概覽》 |
