? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽
▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了T細(xì)胞的分類、抗原提呈過程和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活的過程，對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的體液免疫和細(xì)胞免疫有了進(jìn)一步的理解。此外，通過買鞋的形象例子，我們能很直觀地感受到固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的區(qū)別與聯(lián)系，以及它們的不同作用。那么從本期開始，我們將重新回到固有免疫系統(tǒng)，更詳細(xì)地剖析，了解一些在前幾期概述中沒有詳細(xì)介紹的知識(shí)。
▉固有免疫系統(tǒng)的規(guī)則 ? ? ? ?免疫學(xué)家一度認(rèn)為固有免疫系統(tǒng)的唯一功能就是在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)啟動(dòng)期間提供對(duì)入侵病原的快速防御反應(yīng)。然而，目前的研究顯示，固有免疫系統(tǒng)所能做的遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于這一點(diǎn)。 ? ? ? ?適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗原受體（BCR和TCR）是如此的多樣，以至于它們可以識(shí)別宇宙中的任何蛋白質(zhì)分子。但是，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)卻無法識(shí)別哪些分子是有害的，而哪些分子是無害的。那么，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是如何區(qū)分朋友和敵人的呢？答案就是其依賴于固有免疫系統(tǒng)的判斷。 ? ? ? ?與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗原受體相比，固有免疫系統(tǒng)的受體是經(jīng)過精確地調(diào)整，專門用于檢測一些我們?nèi)粘Ｉ钪杏龅降某Ｒ姴≡?，例如病毒、?xì)菌、真菌和寄生蟲等。另外，當(dāng)一些不常見的病原攻擊細(xì)胞時(shí)，固有免疫系統(tǒng)的受體也有能力檢測到。因此，是固有免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)評(píng)估危險(xiǎn)并激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。從某種意義上講，固有免疫系統(tǒng)給予了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對(duì)入侵作出反應(yīng)的許可，但事實(shí)上固有免疫系統(tǒng)所做的更多，遠(yuǎn)不不僅僅是激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。實(shí)際上，固有免疫系統(tǒng)會(huì)整合其收集到的關(guān)于“入侵者”的信息，并規(guī)劃出一個(gè)行動(dòng)計(jì)劃。這個(gè)行動(dòng)計(jì)劃被傳達(dá)至適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，明確了哪些武器要被啟動(dòng)以及這些武器應(yīng)該被部署在身體的哪些部位。所以如果我們把輔助性T細(xì)胞看做免疫系統(tǒng)隊(duì)伍中的四分衛(wèi)，那么固有免疫系統(tǒng)就是教練，因?yàn)槠淠軌騻刹閿撤剑贫ㄓ?jì)劃并指派信使通知四分衛(wèi)去具體行動(dòng)。 圖片1：教練布置戰(zhàn)術(shù)
▉固有免疫系統(tǒng)的重要性 ? ? ? ?一直以來，免疫學(xué)家們大多都不是很重視固有免疫系統(tǒng)，因?yàn)檫m應(yīng)性免疫系統(tǒng)似乎顯得更有趣。然而，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的研究使得人們對(duì)固有免疫系統(tǒng)的作用有了全新的認(rèn)識(shí)，它并不僅僅是快如閃電的第二道防線，同時(shí)也是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活劑和控制者。 ? ? ? ?如果我們想象一下細(xì)菌感染不受控制時(shí)可能發(fā)生的事情，那么就不難理解固有免疫系統(tǒng)對(duì)常見“入侵者”作出快速反應(yīng)的重要性了。假設(shè)你浴盆上的碎片剛好把一個(gè)細(xì)菌帶入了你的組織，那么正如你知道的那樣，細(xì)菌的繁殖速度是很快的。事實(shí)上，一個(gè)細(xì)菌每30分鐘就可以實(shí)現(xiàn)數(shù)量上的倍增，那么這樣算下來，一天就能繁殖約100萬億個(gè)細(xì)菌。如果你培養(yǎng)過細(xì)菌，你就會(huì)知道1萬億個(gè)細(xì)菌/L的培養(yǎng)基都是如此稠密，以至于你的視線都不能穿過。因此，一個(gè)細(xì)菌繁殖一天就能產(chǎn)生約100升的稠密培養(yǎng)物。但是不要忘記你的血液總量只有大約5升，你就可以理解未受控制的細(xì)菌感染對(duì)人類的危害了。如果沒有快速反應(yīng)的固有免疫系統(tǒng)，我們將面臨很大的麻煩。 ? ? ? ?固有免疫系統(tǒng)的武器包括補(bǔ)體蛋白、專職吞噬細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞，我們這一期先從補(bǔ)體蛋白開始講起。 圖片2：細(xì)菌
▉補(bǔ)體系統(tǒng) ? ? ? ?補(bǔ)體系統(tǒng)由約20種不同的蛋白構(gòu)成，共同作用，用以摧毀“入侵者”，并通知免疫系統(tǒng)的其他成員：攻擊開始了！補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)非常古老的系統(tǒng)，即使像海膽這樣進(jìn)化了7億年的生物，也具有補(bǔ)體系統(tǒng)。對(duì)人類而言，補(bǔ)體蛋白形成于胎兒發(fā)育的前三個(gè)月，因此很顯然，大自然希望在孩子出生前這個(gè)重要的系統(tǒng)就準(zhǔn)備就緒。事實(shí)上，那些生來就有主要補(bǔ)體蛋白缺陷的孩子，一般在死于感染前也活不了多久。 ? ? ? ?就像免疫系統(tǒng)中的其他組分一樣，補(bǔ)體系統(tǒng)在發(fā)揮功能前也需要被激活，而這種激活的途徑有3條.。第一條途徑，也就是所謂的經(jīng)典途徑(classical pathway)，依賴于抗體將其激活，這一途徑將在后面單獨(dú)講解。在這里我們主要介紹旁路途徑和凝集素激活途徑。需要注意的是，補(bǔ)體的功能與其激活途徑并沒有關(guān)系。 圖片3：補(bǔ)體系統(tǒng)
▉旁路途徑 ? ? ? ?補(bǔ)體激活的第二條途徑被稱為旁路途徑(alternative pathway)。雖然按照進(jìn)化的原則，旁路途徑起源于經(jīng)典途徑之前，但免疫學(xué)家仍然把抗體依賴的途徑稱為經(jīng)典途徑，這僅僅是因?yàn)樗亲钕缺话l(fā)現(xiàn)的。 ? ? ? ?組成補(bǔ)體系統(tǒng)的蛋白主要由肝臟產(chǎn)生，且這些蛋白在血液和組織中的濃度較高。補(bǔ)體蛋白中最豐富的是C3，而在人體內(nèi)，C3可被持續(xù)地降解為兩個(gè)更小的蛋白。由這種自發(fā)切割產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段之一——C3b，具有很強(qiáng)的反應(yīng)性，并能和兩種常見的化學(xué)基團(tuán)（氨基或羥基）結(jié)合。由于許多構(gòu)成“入侵者”表面（如細(xì)菌的細(xì)胞壁）的蛋白質(zhì)和糖類都有氨基或羥基，因此C3b“手榴彈”具有許多的靶點(diǎn)。 圖片4：C3自發(fā)切割
? ? ? ?如果C3b在大約60微秒內(nèi)沒有找到一個(gè)這樣的基團(tuán)并發(fā)生反應(yīng)，那么它就會(huì)與一個(gè)水分子結(jié)合而被中和，游戲結(jié)束。也就是說，為了使補(bǔ)體連鎖反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，自發(fā)裂解的C3分子必須接近入侵的細(xì)胞表面。一旦C3b與細(xì)胞表面的分子發(fā)生反應(yīng)，穩(wěn)定結(jié)合后，另一個(gè)補(bǔ)體蛋白——補(bǔ)體蛋白B，就會(huì)與C3b結(jié)合，隨后補(bǔ)體蛋白D過來并切下一部分B，產(chǎn)生C3bBb。 圖片5：C3與B結(jié)合后被D切割
? ? ? ?一旦細(xì)菌被C3bBb分子粘住其表面，有趣的事就開始了，因?yàn)镃3bBb就像是一條鏈鋸，能切開其他C3蛋白并將其轉(zhuǎn)化為C3b。因此附近的C3分子不需要等待自發(fā)裂解而產(chǎn)生C3b，C3bBb分子（也稱為轉(zhuǎn)化酶）可以很高效地完成這一工作。并且一旦其他的C3分子被裂解，產(chǎn)生的C3b也可以與細(xì)菌表面的氨基或羥基結(jié)合。 圖片6：C3bBb切割C3
? ? ? ?這個(gè)過程可以持續(xù)進(jìn)行，不久就會(huì)有大量的C3b分子粘附在靶細(xì)菌的表面，并且每一個(gè)C3b都能形成一個(gè)C3bBb轉(zhuǎn)化酶，切割更多的C3分子。這些粘附和切割形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，整個(gè)過程就像雪球一樣越滾越大。 圖片7：正反饋循環(huán)
? ? ? ?一旦C3b結(jié)合至細(xì)菌表面，補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)就能進(jìn)一步進(jìn)行。C3bBb鏈鋸可以與另一個(gè)C3b分子結(jié)合，然后它們一起可以將補(bǔ)體蛋白C5切成兩塊。其中的一塊——C5b可以繼續(xù)與其他補(bǔ)體蛋白（C6,C7,C8和C9）形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)。為了形成這個(gè)結(jié)構(gòu)，C5b，C6，C7和C8要形成一個(gè)“桿”，把復(fù)合物錨定在細(xì)菌細(xì)胞壁上。然后C9蛋白加入復(fù)合物形成一個(gè)在細(xì)菌表面開孔的通道。一旦細(xì)菌表面形成了孔洞，它就有大麻煩了。 圖片8：C5b,C6,C7,C8,C9的組裝
? ? ? ?在前面的講解中，我們把細(xì)菌當(dāng)做一個(gè)典型的例子來講，但是補(bǔ)體系統(tǒng)也可以抵御其他“入侵者”，比如寄生蟲，甚至是一些病毒。那么你可能會(huì)想，既然這些C3b的手榴彈遍地開花，那么補(bǔ)體系統(tǒng)為什么不會(huì)在我們自己的細(xì)胞表面形成膜攻擊復(fù)合物？答案是人體的細(xì)胞裝備了許多防護(hù)設(shè)施，以防止這種情況出現(xiàn)。事實(shí)上，大自然很擔(dān)心補(bǔ)體系統(tǒng)的異常反應(yīng)，以至于它用與補(bǔ)體系統(tǒng)自身蛋白等量的蛋白來控制補(bǔ)體系統(tǒng)。例如，補(bǔ)體片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式，而這一切割過程可被人體細(xì)胞表面的一種酶(MCP)加速。此外人體細(xì)胞上還有一種被稱為衰變加速因子(decay accelerating factor,DAF)的蛋白，它可以在血液中其他蛋白的作用下，加速轉(zhuǎn)化酶C3bBb的分解，這樣就可以阻止正反饋循環(huán)的開始。另一個(gè)細(xì)胞表面蛋白，CD59，也稱為保護(hù)素，可阻止C9與初始MAC的結(jié)合。 
圖片9
? ? ? ?下面我們用一個(gè)故事來闡明為什么這些保護(hù)設(shè)施是如此的重要。移植外科醫(yī)生沒有足夠的人體器官來滿足移植需求，因此他們正考慮使用動(dòng)物器官，其中一個(gè)熱門的器官供體候選者是豬，因?yàn)樨i飼養(yǎng)起來較為廉價(jià)，且豬的器官和人的器官大小相近。為了給人體移植做準(zhǔn)備，醫(yī)生們決定先把豬的器官移植到狒狒體內(nèi)，但結(jié)果并不成功。移植后，狒狒的免疫系統(tǒng)立即開始攻擊移植的器官，幾分鐘內(nèi)該器官就變的血肉模糊。那么元兇是誰呢？答案就是補(bǔ)體系統(tǒng)。原來來自于豬器官的CD59和DAF不能控制靈長類的補(bǔ)體系統(tǒng)，因此不受保護(hù)的豬器官易于受到狒狒補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。 ? ? ? ?這個(gè)故事強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)體系統(tǒng)的兩個(gè)重要特性。第一，補(bǔ)體系統(tǒng)的作用非常快。補(bǔ)體蛋白以高濃度存在于血液和組織中，它們時(shí)刻準(zhǔn)備抵御表面帶有多余的氨基或羥基的“入侵者”。第二，如果細(xì)胞表面沒有受到保護(hù)，它將受到補(bǔ)體的攻擊。實(shí)際上，你應(yīng)該有這樣一個(gè)印象，即補(bǔ)體系統(tǒng)不斷投擲這些小手榴彈，任何沒有保護(hù)的表面都是其目標(biāo)。在這個(gè)系統(tǒng)中，默認(rèn)選項(xiàng)就是死亡。 圖片10：器官移植
▉? 總結(jié) ? ? ? ?本期主要介紹了固有免疫系統(tǒng)中的補(bǔ)體系統(tǒng)以及其激活途徑中的一條——旁路途徑。通過“鏈鋸”、“手榴彈”等形象的比喻，理解補(bǔ)體系統(tǒng)激活的途徑變得十分簡單。此外，我們還了解到，固有免疫系統(tǒng)并不僅僅起免疫反應(yīng)初期的牽制作用，而是充當(dāng)著指揮官的角色。下一期我們將繼續(xù)講解補(bǔ)體激活的凝集素激活途徑以及專職吞噬細(xì)胞的內(nèi)容，希望大家多多關(guān)注，下期再見！ ? ? ? ?如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,3,9,10：https://image.baidu.com 圖片4,5,6,7,8：《How the immune system works》 參考書：《How the immune system works》 |
