? ? ? ?來源：醫(yī)麥客 ? ? ? ?2020年8月7日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--近日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，浙江時邁藥業(yè)DNV3注射液的IND臨床試驗申請獲得審批，擬用于治療轉移乳腺癌、胃癌、結直腸癌以及肺癌等疾病。 
? ? ? ?據(jù)悉，注射用DNV3是時邁藥業(yè)研發(fā)管線中第一個獲批的新藥臨床試驗申請（IND），是時邁藥業(yè)通過其具有自主知識產(chǎn)權的超大型全人源IGM抗體文庫及抗體藥物研發(fā)平臺而開發(fā)的抗LAG-3單抗。
腫瘤免疫治療新靶點：LAG-3
? ? ? ?近年來，靶向腫瘤微環(huán)境免疫抑制的免疫療法已經(jīng)在癌癥治療上取得顯著療效，其中最具代表性的則屬PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。但是只有25%-30%的腫瘤是采用PD-1/PD-L1通路來實現(xiàn)免疫逃逸的。隨著對免疫檢查點研究的深入，LAG-3被譽為繼PD-1后新一代的腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的應用前景。 
▲ LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（圖片來源：Nature Reviews）
? ? ? ?LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG-3可通過和MHC II分子的結合，下調T細胞的活性。同時，LAG-3也可增強調節(jié)性T細胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG-3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。 ? ? ? ?法國免疫學家FrédéricTriebel于1990年首次發(fā)現(xiàn)LAG-3免疫控制機制，他的研究小組首次證明，可溶性的LAG-3分子能夠通過MHC II信號傳導激活抗原呈遞細胞，促使抗原特異性T細胞反應。然而，關于MHC II分子是否單獨調控LAG-3的抑制功能還存在爭議。據(jù)之前的研究表明，LAG-3發(fā)揮免疫抑制功能可能是由其他未知配體介導的。 ? ? ? ?2018年12月，耶魯大學陳列平教授團隊在Cell上發(fā)表的論文證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一個重要的功能性配體；并揭示了該LAG-3-FGL1通路是獨立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用。 ▲ LAG-3-FGL1通路（圖片來源：Cell）
? ? ? ?目前已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1靶點的同時阻斷LAG-3通路，能夠協(xié)同性的增強免疫反應，抑制腫瘤生長；因此，不少企業(yè)研發(fā)了LAG-3的拮抗/抑制劑，用于PD-1的聯(lián)合療法。
國內(nèi)外研發(fā)進展
? ? ? ?從市場的角度來看，全球在研的抗LAG-3單抗已多達30余款，其中已有1種LAG-3融合蛋白和11種LAG-3抑制劑進入臨床，但尚無同靶點的藥物上市。 ? ? ? ?這些LAG-3抗體，除了時邁藥業(yè)的DNV3注射液外，還包括國外百時美施貴寶（BMS）的Relatlimab（BMS-986016）、諾華（Novartis）的LAG525（IMP701）、默沙東（Merck）的MK-4280、再生元（Regeneron）的REGN3767、葛蘭素史克（GSK）旗下Tesaro的TSR-033、F-Star的FS118等；以及國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的SHR-1802、億騰景昂的EOC202、信達生物的IBI110、再鼎醫(yī)藥的MGD013、維立志博的LBL-007、科倫博泰的KL-A289等。 ? ? ? ?目前，全球進展最快的是BMS的Relatlimab，其在ASCO公布的全球范圍內(nèi)的2/3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：入組的55位惡性黑色素瘤患者中（其中近一半的患者都接受過3次及以上的治療，包括PD-1抗體，并產(chǎn)生耐藥），對于LAG-3表達量大于1%的25位患者來說，ORR是20%；而對于LAG-3表達量小于1%的患者，ORR僅有7.1%。對于重度難治的患者來說，20%的ORR療效實屬難得。另外，就國內(nèi)研發(fā)進展而言，大多還處于臨床1期階段。
關于時邁藥業(yè)
? ? ? ?時邁藥業(yè)是一家致力于惡性腫瘤和自身免疫性疾病抗體藥物研發(fā)的創(chuàng)新型公司，公司以美國創(chuàng)新研發(fā)中心為龍頭，杭州基地為依托，建立了完善的創(chuàng)新型藥物研發(fā)體系。成立四年多以來，時邁藥業(yè)取得了飛速的發(fā)展；除了超大容量的IgM人源抗體文庫這一核心技術，公司還構建了2個完全自主知識產(chǎn)權的雙特異性抗體平臺HBiBody和proBibody，以解決雙抗藥物開發(fā)過程中成藥性差、毒副作用大的兩大瓶頸。 ▲ 時邁藥業(yè)的雙特異性抗體平臺（來源：公司官網(wǎng)）
? ? ? ?目前，時邁藥業(yè)基于其完全自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新型技術平臺，已成功開發(fā)出了20余款具有特色和功能差異性、靶向多種實體瘤及免疫性疾病的不同階段的單/雙抗藥物。 ▲ 時邁藥業(yè)在研的產(chǎn)品管線圖（來源：公司官網(wǎng)）
? ? ? ?接下來，期待時邁藥業(yè)的LAG-3單抗藥物臨床試驗獲得積極進展，讓我們拭目以待吧！
參考資料： 1. CDE官網(wǎng) 2. 時邁藥業(yè)官網(wǎng)
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