? ? ? ?來源：癌圖騰 ? ? ? ?基因改造后結(jié)合癌細(xì)胞抗原并激活T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的雙特異性抗體顯示出臨床前景。不幸的是，由于不受控制的免疫激活和細(xì)胞因子釋放，它們也可能引起嚴(yán)重的毒副作用。 ? ? ? ?無論采用哪種方式，T細(xì)胞激活療法通常都會伴隨全身性細(xì)胞因子釋放，這可能會進(jìn)展為致命性的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），即細(xì)胞因子風(fēng)暴。鑒于在機(jī)制上對T細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放之間的關(guān)系的不完全理解，人們尚不清楚如何實現(xiàn)保留全部治療潛力的最佳毒性管理。 ? ? ? ?在一項新的研究中，來自美國基因泰克公司的研究人員報道了將CD3雙特異性抗體介導(dǎo)的殺傷與毒性細(xì)胞因子釋放相關(guān)聯(lián)在一起的細(xì)胞類型特異性的細(xì)胞機(jī)制。這種免疫級聯(lián)反應(yīng)是由T細(xì)胞觸發(fā)引起的，然而單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是全身毒性細(xì)胞因子釋放的主要來源。他們證實T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）是CD3雙特異性抗體治療后介導(dǎo)單核細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放的主要機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CD3 bispecific antibody–induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity”。 
圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax8861。 ? ? ? ?阻止TNF-α釋放足以在不影響抗腫瘤效果的同時破壞單核細(xì)胞細(xì)胞因子的全身性釋放。僅在最初暴露于CD3雙特異性抗體時才觀察到全身性細(xì)胞因子釋放，而在后續(xù)的CD3雙特異性抗體劑量暴露中則觀察不到，這表明劑量之間存在生物學(xué)差異。 ? ? ? ?盡管第二次暴露后細(xì)胞因子釋放受損，但T細(xì)胞的細(xì)胞毒性仍然不受影響，這表明在不釋放細(xì)胞因子的情況下可以實現(xiàn)T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。在CD3雙特異性抗體存在的情形下，毒性細(xì)胞因子與T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性在機(jī)制上的解偶聯(lián)為臨床上探索減輕毒性的預(yù)防性治療方法提供了生物學(xué)依據(jù)。 ? ? ? ?CAR-T細(xì)胞免疫療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于構(gòu)建一種被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體來特異性地識別在癌細(xì)胞表面上表達(dá)的抗原，如B細(xì)胞惡性腫瘤的CD19、CD20和CD22，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的EGFRRVIII。它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。近年來，CAR-T細(xì)胞免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也有望用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。 ? ? ? ?然而，CAR-T細(xì)胞免疫療法盡管在治療血液腫瘤中有巨大的希望，但是同時也存在較大的副作用。CAR-T細(xì)胞免疫療法帶來一個巨大的臨床風(fēng)險就是細(xì)胞因子釋放綜合征。當(dāng)CAR-T細(xì)胞快速殺死癌細(xì)胞時，產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子會對宿主其他組織器官發(fā)起驚人的攻擊，導(dǎo)致高燒、低壓、休克甚至死亡。 ? ? ? ?這項新的研究為在未來通過進(jìn)一步改進(jìn)CAR-T細(xì)胞免疫療法降低細(xì)胞因子釋放綜合征同時確保它的抗腫瘤免疫反應(yīng)不受影響奠定了基礎(chǔ)。 ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權(quán)請與我司聯(lián)系
參考資料：Ji Li et al. CD3 bispecific antibody–induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax8861. |
